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Friedreich Ataxie

Untersuchte Gene

Klinische Symptomatik

Die Friedreich Ataxie ist eine langsam progrediente Ataxie, die sich in der Regel vor dem 25. Lebensjahr manifestiert (im Mittel 10. - 15. Lebensjahr). Am Anfang steht eine ataktische Gangstörung, die sich bei Ausschaltung der visuellen Kontrolle (Dunkelheit, Romberg-Zeichen) verschlechtert. Es finden sich abgeschwächte oder fehlende Muskeleigenreflexe der unteren Extremität sowie ein positives Babinskizeichen. Es entwickelt sich eine zunehmende Dysarthrie und Muskelschwäche bis hin zu muskulären Atrophien, Verlust des Lage- und Vibrationsempfindens, Augenbewegungsstörungen, Fußdeformitäten (meist Hohlfüße) und eine Skoliose. Diese klinischen Symptome können auch bei einer hereditären motorisch und sensorischen Neuropathie (HMSN) gleichartig auftreten.

Die klinische Symptomatik ist Ausdruck einer progredienten Degeneration der Spinalganglien, der spinocerebellären, corticospinalen und Hinterstang-Bahnen sowie des Kleinhirns. Eine Beteiligung des peripheren Nervensystems zeigt sich in einer gemischt sensibel-motorischen axonalen Neuropathie. Kernspintomographisch liegt anfänglich ein Normalbefund vor, später ist eine Kleinhirnatrophie darstellbar. Funktionsstörungen des Herzens (initial meist hypertrophe Kardiomyopathien, im Verlauf Arrhythmien) können auftreten, ebenso ein Diabetes mellitus (ca. 30 %), eine Optikusatrophie (25 %, oft asymptomatisch), Schwerhörigkeit (13 %) oder Blasenfunktionsstörungen.

Eine „atypische“ Krankheitspräsentation findet sich bei ca. 25 % der Betroffenen mit erhaltenen Muskeleigenreflexen (FRDA with retained reflexes, FARR), die einen ungewöhnlich langsamen Krankheitsverlauf oder eine spätere Erstmanifestation aufweisen können: Late-onset FRDA (LOFA) bis zum 39. Lebensjahr und very late-onset FRDA (VLOFA) nach dem 40. Lebensjahr.

Genetik

  • Die Friedreich Ataxie wird autosomal rezessiv vererbt. Bei ca. 95 % der Betroffenen wird eine GAA-Triplettrepeatverlängerung im ersten Intron des Gens FXN (Frataxin) auf beiden elterlichen Chromosomen 9q13 gefunden. Die übrigen Patienten tragen neben einer Triplettverlängerung auf einem Allel eine zusätzliche Punktmutation auf dem zweiten Allel.

Über den Normalbereich verlängerte Allele können an künftige Generationen instabil vererbt werden (zum Teil weitere Expansion, zum Teil Kontraktion der Triplettverlängerung). Heterozygote Träger verlängerter Allele sind völlig gesund.

Sind beide Elternteile Träger einer Triplettrepeatverlängerung im Gen Frataxin, besteht für jede Schwangerschaft eine 25 %ige Wahrscheinlichkeit, dass ein Nachkomme an einer Friedreich Ataxie erkranken wird. Eine Vorhersage des klinischen Bildes auf der Basis der Verlängerung des GAA-Triplettrepeats ist nicht möglich.

  Triplett-Repeats
Normalallel 5 - 33
Prämutationsallel, meiotisch instabil (nicht unterbrochen) 34 - 65
Pathologisches Allel 66 - 1700
Häufigkeit
  • Ca. 1 : 30 000 - 1 : 50 000 in der mitteleuropäischen Bevölkerung
  • Heterozygote Anlageträger einer Triplettverlängerung im Gen Frataxin in Mitteleuropa: 1 : 85
Indikation
  • O. g. Symptomatik
  • Verwandte von Patienten mit Friedreich Ataxie
Stufendiagnostik
1. Stufe:
Fragmentlängenanalyse
2. Stufe:
LR-PCR (LightCycler RealTime PCR) bei Homozygotie in 1. Stufe oder bei Ausfall in 1. Stufe
Material 2-4 ml EDTA-Blut
Dauer 3-6 Wochen