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Glukosetransporter-Defizienz-Syndrom (GLUT1)

Untersuchte Gene

Klinische Symptomatik

Mutationen des Gens SLC2A1 sind als Ursache eines Glucosetransporter-Defekts (engl. GLUT1 Deficiency Syndrome) bekannt, der sich unter unterschiedlichen komplexen klinischen Bildern manifestieren kann und eine potentiell behandelbare Erkrankung darstellt:

  • als therapierefraktäre neonatale oder frühkindliche Epilepsie: Anfallsmanifestation meist zwischen dem 1. und 4. Lebensmonat, unterschiedliche Anfallsformen, kognitive Beeinträchtigung von leichter Entwicklungsretardierung bis hin zu schwerer Enzephalopathie. Der Anfallsmanifestation können episodische Apnöen und Augenbewegungsstörungen, die einem Opsoklonus ähneln, um Monate vorausgehen. Variable zusätzliche neurologische Symptomatik im Sinne einer Spastik, Ataxie und insbesondere dystonen Bewegungsstörung. Häufig postnatale Mikrozephalie.
  • als Absence-Epilepsie: Hier stellen SLC2A1-Mutationen eine bedeutende monogenetische Ursache von in der Kindheit bis zum Erwachsenenalter manifestierenden Formen dar (speziell 10 % der früh-kindlichen Absence Epilepsien!). Eine subtil begleitende paroxysmale belastungsabhängige Dyskinesie könnte bei einigen Patienten diagnostisch hinweisend sein.
  • als paroxysmale belastungsabhängige Dyskinesie (PED) kann die Erkrankung auch erst im Erwachsenenalter diagnostiziert werden.

Typisch aber nicht zwingend ist eine Verschlechterung der neurologischen Symptomatik in den Morgenstunden bzw. vor den Mahlzeiten. Das phänotypische Spektrum ist offenbar breit, nachdem SLC2A1-Mutationen auch mit weiteren neurologischen Phänotypen und paroxysmalen Phänomenen, wie einer alternierenden Hemiplegie oder komplexen Bewegungsstörungen, auch ohne begleitende Epilepsie beschrieben wurden. Der Phänotyp kann dabei offenbar auch intrafamiliär variabel sein.

Pathophysiologisch besteht ein Glukosemangel im Gehirn durch einen gestörten Transport der Glukose aus dem Blut über die Blut-Hirn-Schranke. Dies ist in den meisten Fällen – wenngleich nicht immer – über eine Liquorpunktion nachweisbar. Diese sollte nach einer 4-6-stündigen Nahrungskarenz erfolgen. Parallel zur Glukose im Liquor wird die Glukose im Serum bestimmt, die Blutabnahme sollte dabei immer vor der Lumbalpunktion erfolgen um eine stressbedingte Hyperglykämie zu vermeiden. Diagnostisch entscheidend ist das Verhältnis von Liquorglukose zu Blutglukose mit einem Quotienten unter < 0,45 bei gleichzeitig niedrig-normalem Liquor-Lactat. Therapeutisch zeigen die meisten Patienten ein beeindruckendes Ansprechen auf eine ketogene Diät, die dem Gehirn Ketonkörper als alternative Energiequelle zur Verfügung stellt.

Genetik

Das Gen SLC2A1 kodiert den spezifischen Glukosetransporter des Gehirns, der Erythrozyten und der Plazenta (GLUT1). Es enthält 10 Exons und ist auf Chromosom 1p34.2 lokalisiert. Mutationen folgen meist einem autosomal dominanten Erbgang und treten häufig de novo auf. Ein autosomal rezessiver Erbgang wurde ebenfalls beschrieben.

Indikation
  • Kinder mit therapierefraktärer frühkindlicher Epilepsie, frühkindlicher Absenceepilepsie, Ataxie-Dystonie
  • Erwachsene mit paroxysmaler belastungsabhängiger Dyskinesie
Methodik Sequenzanalyse, komplett
Sequenzanalyse nach Sanger (kodierende und angrenzende Bereiche)

MLPA, Multiplex Ligation dependent Probe Amplification
Methode zum Nachweis von Deletionen / Duplikationen einzelner Exons

Next Generation Sequencing (NGS)

Parallele Sequenzierung mehrerer Gene


Material 2-4 ml EDTA-Blut
Dauer 3-6 Wochen