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HFE-assoziierte Hämochromatose

Untersuchte Gene

Klinische Symptomatik

Die HFE-assoziierte hereditäre Hämochromatose (auch HH Typ 1 genannt) ist eine der häufigsten genetisch bedingten Stoffwechselerkrankungen. Es kommt zu einer vermehrten Eisenresorption, die zur Eisenspeicherung in der Leber, Haut, Pankreas, Herz, Gelenken, Hypophyse und Hoden führen kann. Frühzeichen der Erkrankung können unspezifische Symptome wie Bauchschmerzen, Schwäche und Gewichtsverlust sein. Im weiteren Verlauf kommt es zu variablen organbezogenen Symptomen wie Leberzirrhose (mit erhöhtem Risiko für das Auftreten eines hepatozellulären Karzinoms), Diabetes mellitus, charakteristisches Hautkolorit (Bronze-Diabetes), Kardiomyopathie, Arthritis, Hypogonadismus mit Libidoverlust, neurologische und psychiatrische Erkrankungen. Männer erkranken in der Regel früher als Frauen und haben oft schwerere Symptome.

Laborveränderungen (erhöhte Transferrinsättigung sowie erhöhte Ferritin- und Eisenwerte) sind meistens bereits vor der klinischer Manifestation der Erkrankung nachweisbar. Die Transferrinsättigung (>45%) ist hierbei der aussagekräftigste Laborparameter für die Eisenüberladung.

Das Vorliegen einer der oben genannten klinischen Symptome in Kombination mit einem pathologischen Serumparameter stellt eine Indikation zur molekulargenetischen Diagnostik dar.

Genetik

Verschiedene Mutationen im Gen HFE können krankheitsverursachend sein. 87% der europäischstämmigen Betroffenen haben entweder homozygote (d.h. die gleiche Mutation auf beiden elterlichen Allelen) p.Cys282Tyr (p.282C>Y)-Mutationen oder compound heterozygote (d.h. unterschiedliche Mutationen auf beiden Allelen) p.Cys282Tyr (p.282C>Y) und p.His63Asp (p.63H>D)-Mutationen. Auch homozygote p.His63Asp (p.63H>D)-Mutationen können zur Entwicklung einer hereditären Hämochromatose führen. Ca. 1% der Erkrankten weisen eine p.Ser65Cys (p.65S>C)-Mutation auf. Von den genannten genotypischen Konstellationen verläuft die homozygote p.Cys282Tyr (p.282C>Y)-assoziierte Erkrankung in der Regel am schwersten. Die Erkrankung wird autosomal rezessiv vererbt. Die Eltern von Erkrankten sind daher meistens klinisch gesunde Anlageträger. Geschwister haben ein Erkrankungsrisiko von 25%, wenn beide Eltern heterozygote Anlageträger sind. 

Differentialdiagnosen zur HFE-assoziierten Hämochromatose

Die juvenile hereditäre Hämochromatose (HH Typ 2) beginnt früher als die HFE-assoziierte Hämochromatose und zeigt einen schwereren Krankheitsverlauf. Die Erkrankung ist sehr selten, es liegen Veränderungen im Gen HJV oder im Gen HAMP zugrunde. Die Erkrankung folgt einem autosomal-rezessiven Erbgang.

Die TRF2-assoziierte Hämochromatose (HH Typ 3) weist eine ähnliche Klinik wie die HFE-assoziierte Hämochromatose auf. Die Symptome treten in der Regel etwas früher auf, der Krankheitsverlauf ist jedoch milder. Die Vererbung erfolgt ebenfalls autosomal rezessiv.

Auch Ferroprotein (SLC40A1)-assoziierte Hämochromatosefälle sind bekannt (HH Typ4). Die Krankheit manifestiert sich erst spät (Erwachsenenalter) und – im Gegensatz zu allen anderen Formen  der Hämochromatose – betrifft die Eisenspeicherung in diesen Fällen eher das retikuloendotheliale System als die parenchymatösen Organe. Typischerweise ist das Ferritin im Labor deutlich früher erhöht als die Transferrinsättigung. Die Erkrankung folgt einem austosomal dominanten Erbgang.

Häufigkeit
  • Mitteleuropa: 1 : 400
  • Häufigkeit der Anlageträger: ca. 1 : 10
Indikation
  • Patienten mit o. g. Symptomen und/oder erhöhten Ferritin-Werten bzw. erhöhter Transferrinsättigung
  • DD: primäre oder sekundäre Hämochromatose (z. B. Patienten mit chronischer Virushepatitis oder toxischer Leberschädigung)
  • Personen mit familiärer Belastung für Hämochromatose
Methodik Sequenzanalyse, Hotspots

Sequenzanalyse der häufigen Mutationen eines Gens, z.B. als 1. Stufe einer Stufendiagnostik


Next Generation Sequencing (NGS)

Parallele Sequenzierung mehrerer Gene


Material 2-4 ml EDTA-Blut
Dauer 3-6 Wochen