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Infantile Epilepsie mit mentaler Retardierung (PCDH19-assoziiert)

Untersuchte Gene

Klinische Symptomatik

Eine infantile Epilepsie mit mentaler Retardierung, die klinisch dem Dravet-Syndrom gleicht, kann bei Mädchen auf Mutationen des X-chromosomalen Gens PCDH19 beruhen.

Erste epileptische Anfälle manifestieren sich meistens zwischen dem 6. bis 36. Lebensmonat, seltener auch später. Zu Beginn der Erkrankung sieht man oft eine Häufung kurzer Anfälle in Clustern, die Fieber-getriggert aufteten. Anfälle im Verlauf können ganz unterschiedlicher Art sein (generalisiert, myoklonisch-tonisch, tonisch, fokal, Absencen). Das interiktale EEG kann normal bzw. generalisiert oder fokal verändert sein. Viele Patienten zeigen nach einer initial normalen psychomotorischen Entwicklung um den Zeitpunkt der Anfallsmanifestation oder später eine Entwicklungsregression. Manche Kinder sind auch von Geburt an entwicklungsretardiert. Charakteristische Verhaltensauffälligkeiten können Aggressivität, Zwanghaftigkeit oder Autismus sein. Andererseits ist die kognitive Entwicklung bei bis zu einem Drittel der Patienten völlig unauffällig. Dementsprechend kann die intellektuelle Leistungsfähigkeit im späteren Lebensalter stark beeinträchtigt bis normal sein.

Die Familienanamnese kann positiv sein, mit dem interessanten Phänomen, dass eine Manifestation nahezu ausschließlich bei weiblichen Familienangehörigen zu finden ist, während männliche Familienangehörige als Überträger keine klinischen Symptome zeigen. Auch innerhalb einer Familie sieht man bei weiblichen Betroffenen oft eine Variabilität hinsichtlich Epilepsiephänotyp und Kognition, die bis hin zu einer wahrscheinlich seltenen, aber in der Literatur dokumentierten, fehlenden Epilepsiemanifestation bei weiblichen Überrägerinnen reichen kann. Neumutationen des Gens PCDH19 bei sporadischen Patienten sind ebenfalls beschrieben. PCDH19-Mutationen konnten kürzlich in einem Kollektiv SCN1A-negativer sporadischer Dravet-Patienten bei über 20 % der weiblichen Patienten identifiziert werden (Depienne C. et al., PLOS Genetics 2009).

Genetik

Das Gen PCDH19 ist auf Chromosom Xq22.1 lokalisiert und kodiert für das Protein Protocadherin, das zur Familie der Cadherine gehört. Sie spielen eine Rolle bei der Calzium-abhängigen Zell-Zell-Adhäsion. Es wird vermutet, dass der pathogenetische Mechanismus auf einer zellulären Interferenz beruht: Zu einem pathogenen Effekt kommt es nur, wenn in einem Gewebe normale und mutierte Zellen nebeneinander vorliegen und abnormal interagieren. Da Frauen in der Regel aufgrund einer zufälligen X-Inaktivierung ein zelluläres Mosaik mutierter und nicht-mutierter Gehirnzellen ausbilden, kommt es im weiblichen Geschlecht zu einer Krankheitsmanifestation.

Methodik Sequenzanalyse, komplett
Sequenzanalyse nach Sanger (kodierende und angrenzende Bereiche)

MLPA, Multiplex Ligation dependent Probe Amplification
Methode zum Nachweis von Deletionen / Duplikationen einzelner Exons

Next Generation Sequencing (NGS)

Parallele Sequenzierung mehrerer Gene


Material 2-4 ml EDTA-Blut
Dauerbini hchdasd Informationen zur Dauer der Analysen erhalten Sie über die jeweiligen Links unter dem Abschnitt „Untersuchte Gene“.