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Kongenitale Muskeldystrophien (CMD)

Klinische Symptomatik

Die kongenitalen Muskeldystrophien (CMD) manifestieren sich in unterschiedlichen Phänotypen oft bereits bei Geburt oder in früher Kindheit: Klinisches Leitsymptom ist die generalisierte muskuläre Hypotonie. Das Bild des sogenannten „floppy-infant“-Syndroms beschreibt schwer betroffene Säuglinge, die in der Untersuchung auffallen durch die Trias einer ungewöhnlichen Beinhaltung („Froschhaltung“), eines verminderten Widerstands gegen passive Bewegungen und einer abnormen Gelenkbeweglichkeit, verbunden mit einem niedrigen Muskeltonus und einer geringen Spontanmotorik. Die motorischen Meilensteine werden verzögert oder nicht erreicht. Die in der Regel progredient verlaufende Muskelschwäche zusammen mit Gelenkkontrakturen, einer Skoliose, spinalen Deformitäten und respiratorischer Insuffizienz führt häufig zu einer verringerten Lebenserwartung. Eine Beteiligung der Herzmuskulatur, sowie des vegetativen Nervensystems kann auftreten. Der CK-Wert als Marker des Muskelzellzerfalls kann deutlich erhöht bis normal sein, abhängig vom Subtyp der CMD und dem Alter des Patienten. Die meisten Kinder entwickeln sich kognitiv normal. Kognitive Entwicklungsstörungen, die von einer milden Lernbehinderung bis zu einer schweren mentalen Retardierung reichen können, oder eine Epilepsie findet man fast ausschließlich bei den Dystroglykanopathien, wo sie zusammen mit Fehlbildungen des Gehirns und/oder Auges auftreten können. Charakteristisch für den Subtyp der Laminin Alpha-2-Defizienz sind im cMRT auffallende Veränderungen der weißen Substanz, ohne dass eine klinisch relevante kognitive Beeinträchtigung bestehen muss.

Man unterscheidet verschiedene Formen der CMD, basierend auf dem krankheitsverursachenden Gen und der zellulären Lokalisation des davon kodierten Proteins. Diagnostisch sind in der Muskelbiopsie charakteristische dystrophe Veränderungen erkennbar, ohne Nachweis struktureller Veränderungen wie sie für die Kongenitalen Myopathien typisch sind. Teilweise ist es möglich, über weiterführende Untersuchungen aus der Muskel- oder evtl. Hautbiopsie (z.B. Immunhistochemie und Western-Blot) Hinweise auf den zugrundeliegenden Defekt zu gewinnen, dies gelingt jedoch nicht in allen Fällen zuverlässig.

Genetik

Es sind verschiedene krankheitsursächliche Gene bekannt, deren Mutationen unterschiedlichen Erbgängen folgen können. Die meisten Formen werden autosomal rezessiv vererbt. Eine Ausnahme bilden die Kollagen VI-assoziierten Formen (Gene COL6A1, COL6A2, COL6A3), die autosomal rezessiv oder autosomal dominant vererbt werden können und die LMNA-assoziierten Formen, die in der Regel auf dominanten de novo Mutationen beruhen, die dann zu sporadischen Erkrankungsfällen mit unauffälliger Familienanamnese führen.

Die bislang bekannten Gene, in denen CMD-ursächliche Mutationen identifiziert wurden, kodieren für Proteine mit sehr unterschiedlichen zellulären Funktionen, darunter Strukturproteine der extrazellulären Matrix, Proteine der Zellkernmembran oder des endoplasmatischen Retikulums, Proteine der Glykosylierung und des Phospholipidstoffwechsels.

Für diese Erkrankung bieten wir zusätzlich zu den Einzelgenanalysen Multi-Gen Panel-Analysen an, die sämtliche der aufgeführten Gene beinhalten.

CMD-Subtyp

Gen

Protein

weitere Bezeichnungen/

allelische Phänotypen

Defekte der Strukturproteine

Laminin Alpha-2-Defizienz (MDC1A)

LAMA2

Laminin α2

Merosin-Mangel-CMD

Kollagen VI-Defizienz

 

COL6A1

Kollagen VI

Ullrich CMD;

Bethlem Myopathie

COL6A2

Kollagen VI

COL6A3

Kollagen VI

Defekte der Glykosylierung

Dystroglykanopathie

POMT1

Protein-O-mannosyl-transferase 1

WWS: Walker-Warburg Syndrom; LGMD2K: Limb-Girdle-Muscle-Dystrophy

POMT2

Protein-O-mannosyl-transferase 2

WWS: Walker-Warburg Syndrom; LGMD2N: Limb-Girdle-Muscle-Dystrophy

FKTN

Fukutin

WWS: Walker-Warburg Syndrom;

FCMD: Fukuyama CMD;

LGMD2M: Limb-Girdle-Muscle-Dystrophy;

MEB: Muscle-Eye-Brain Disease

FKRP

Fukutin-related Protein

WWS; LGMD2I; MEB; MDC1C

LARGE

Large

WWS; MDC1D

POMGNT1

O-linked mannose β1,2-N-acetylglucosaminyl-

transferase

MEB: Muscle-Eye-Brain Disease;

LGMD: Limb-Girdle-Muscle-Dystrophy

Proteindefekte des endoplasmatischen Retikulums

SEPN1-Myopathie

SEPN1

Selenoprotein N

RSMD1: Rigid-Spine-Syndrom

Proteindefekte der Zellkernmembran

LMNA-Myopathie

LMNA

Lamin A/C

 

Störung der Phospholipid Biosynthese

CHKB-Myopathie

CHKB

Cholinkinase-beta

 

Besonderheiten einzelner CMD-Subtypen

LAMA2

Laminin Alpha-2-Protein-Mangel (MDC1A)

  • Bei schweren kongenitalen Verlaufsformen kein freies Gehen, Entwicklung von Kontrakturen und fortschreitende respiratorische Insuffizienz, die sich vollständig während der zweiten oder dritten Lebensdekade manifestiert;
  • Im Verlauf zunehmende myopathische Fazies und evtl. auch externe Opthalmoplegie;
  • Während der ersten beiden Lebensjahre ist der CK-Wert auf über das Fünffache erhöht, mit zunehmender Muskelatrophie sinkende CK-Werte;
  • kognitiv meist normale Entwicklung, in 20-30% Krampfanfälle, bei einzelnen Patienten fokale kortikale Dysplasien beschrieben;
  • im cMRT nach dem 6. LM regelhaft diffuse „white matter lesions“, initial ähnlich Leukodystrophie;
  • begleitend periphere Neuropathie mit verzögerten NLGs;
  • die Entwicklung einer klinisch relevanten Kardiomyopathie ist untypisch.

COL6A1, COL6A2, COL6A3

Mutationen in den 3 Genen (COL6A1, COL6A2, COL6A3), die für Kollagen VI codieren, sind relativ häufig und ursächlich für die als Kongenitale Muskeldystrophie Typ Ullrich (UCMD) und Bethlem Myopathie (BM) beschriebenen CMD Subtypen, die aber ein klinisch überlappendes phänotypisches Spektrum zeigen.

  • homozygote trunkierende Mutationen führen zu den früh manifestierenden und schweren autosomal rezessiven Formen; heterozygote de novo Mutationen (in-frame exon-skipping oder Glyzin-Missense Mutationen) sind dagegen oft mit einem gutartigeren Krankheitsverlauf assoziiert;
  • klinisch typisch ist die Kombination von frühen proximalen Gelenkkontrakturen und einer Hypermobilität der distalen Gelenke;
  • oft Neigung zu hypertrophen Narben und Kelloidbildung;
  • CK normal oder mild erhöht (2-3x).

Glykosylierungsgene (POMT1, POMT2, FKTN, FFRP, LARGE, POMGNT1)

  • Unter dem Oberbegriff der α-Dystroglykanopathien werden die kongenitalen Muskeldystrophien zusammengefasst, die durch Mutationen in Genen verursacht werden, die an der Glykosylierung beteiligt sind. Dazu gehören die Phänotypen des Walker-Warburg-Syndrom (WWS), die Muscle-Eye-Brain-Erkrankung (MEB), die Fukuyama-Muskeldystrophie (FCMD) und verschiedene CMDs mit und ohne kognitive Beeinträchtigung;
  • muskelbioptisch oft Abschwächung des α-Dystroglykans, das aufgrund vieler Zuckerketten von der Glykosylierungsstörung besonders betroffen ist;
  • zusätzlich zur Muskelsymptomatik und abhängig vom Schweregrad liegt oft eine zusätzliche Beteiligung von Gehirn und Auge vor;
  • Manifestationen am Auge können sein: ein- oder beidseitige Mikrocornea und/oder Mikrophthalmien, hypoplastische oder fehlende N. optici, Kolobome, Katarakt, Irishypoplasie, Engwinkelglaukome, eine Retinadysplasie oder Retinaablösung. In milden Formen kann eine hohe Myopie oder eine Abblassung des N. Optikus einzige Augenmanifestation sein.
  • Hirnbeteiligung in Form von strukturellen Fehlbildungen (Hydrozephalus, Hirnstammhypoplasie, zerebelläre Zysten) oder Migrationsstörungen (Polymikrogyrie bis Lissenzephalie) sehr unterschiedlichen Ausmaßes.

SEPN1

  • Rigid-Spine-Syndrom der Wirbelsäule, evtl. thorakolumbale Skoliose
  • frühecervicoaxiale Muskelschwäche verbunden mit einer verzögerten motorischen Entwicklung; die meisten Patienten lernen normal laufen, können aber ihren Kopf aus Rückenlage nicht anheben;
  • progressive respiratorische Insuffizienz auch durch eine Zwerchfellparese; typisch ist eine frühe nächtliche Hypoventilation bei noch gehfähigen Patienten vor dem Erwachsenenalter.
  • typisch außerdem eine hohe nasale Stimme und eine variable Beteiligung der fazialen Muskulatur;
  • CK normal
  • SEPN1 Mutationen auch als ursächlich beschrieben in anderen Myopathie-Phänotypen (bei multiminicore Myopathie, Myopathie mit Fasertypendisproportion und Desminopathie)

LMNA

  • Muskelschwäche, die vor allem die axialen und distalen Muskeln betrifft;
  • typischerweise ist die Halsmuskulatur (Beuger und Strecker) involviert und es kommt zu dem sog. „head-drop“-Phänomen, verursacht durch einen schwachen Halsstrecker;
  • frühe Kontrakturen der Wirbelsäule verbunden mit deutlicher spinaler Versteifung und Kontrakturen der Knie und der Hüften sowie der Ellbogen und der langen Fingerbeuger;
  • CK erhöht (2-5x)
  • nächtliche Ateminsuffizienz oft früh manifestierend;
  • kardiale Beteiligung äußert sich in Form einer arrhythmischen Kardiomyopathie;
  • bei den bisher gefundenen Mutationen im LMNA-Gen handelt es sich oft um heterozygote de novo Mutationen, die einen dominant-negativen Effekt ausüben. Daher oft Familienanamnese unauffällig.

CHKB

  • kongenitale oder früh beginnende Muskelschwäche,
  • schwere mentale Retardierung,
  • milde bis moderate CK-Erhöhung,
  • evtl. dilatative Kardiomyopathie
  • histologisch vergrößerte Mitochondrien in der Peripherie der Muskelfasern
  • autosomal rezessive loss-of-function Mutationen im Gen CHKB (Cholinkinase-beta), die zu einer verringerten Cholinkinase Aktivität führen. Dieses Enzym katalysiert den ersten Schritt in der Biosynthese des Phosphatidylcholins, des wichtigsten Phospholipids.
  • Störung der Phospholipid Biosynthese als Ursache der kognitiven Beeinträchtigung und der gestörten mitochondrialen Struktur bzw. Funktion (Cytochrom C Oxidase-Mangel).
Häufigkeit

0,68 - 2,5 : 100 000

Methodik Next Generation Sequencing (NGS)

Parallele Sequenzierung mehrerer Gene


Material 2-4 ml EDTA-Blut
Dauer
3-6 Wochen

 

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