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1485

Leigh- / Leigh-like-Syndrom

Diagnostik über folgende genetische Analyse(n)/Panel möglich

Synonyme

Subakute nekrotisierende Enzephalopathie

Klinische Symptomatik

Das Leigh-Syndrom (LS) oder die „subakute nekrotisierende Enzephalopathie“ geht auf den Pathologen D. Leigh zurück, der die typische Gehirnmorphologie mit symmetrischen Basalganglien- und Hirnstammnekrosen 1951 zum ersten Mal beschrieb. Das LS ist eine der häufigsten kindlichen mitochondrialen Erkrankungen. In ca. 70 % der Fälle ist das LS mit primären Atmungskettendefekten assoziiert, in weiteren ca. 15 % mit einem Pyruvatdehydrogenase-Mangel.

Zur klinischen Erstmanifestation kommt es bei betroffenen Säuglingen meist zwischen dem 3. und 12. Lebensmonat, häufig im Rahmen eines viralen Infektes. Auf die akute metabolische Dekompensation (meist mit Laktatazidose) folgt dann typischerweise eine psychomotorische Entwicklungsverzögerung oder auch Regression. Dazu können im Verlauf verschiedenartige neurologische Auffälligkeiten kommen wie eine generalisierte Hypotonie, Spastik, Bewegungsstörungen (z. B. Chorea), cerebelläre Ataxie oder auch Symptome einer peripheren Neuropathie. Komplizierend kann eine hypertrophe Kardiomyopathie bestehen, die in vielen Fällen mitursächlich für einen im frühen Kindesalter letalen Verlauf der Erkrankung ist.

Neben dem typischen Leigh-Syndrom gibt es eine Reihe von Erkrankungen mit Atmungskettendefekten (Leigh-like-Syndrome), die mit Läsionen in den Basalganglien, aber auch der weißen Substanz einhergehen. Dabei finden sich Demyelinisierungserscheinungen oder cerebrale und cerebelläre Atrophien. Zusätzlich zu den ZNS-Veränderungen können auch Demyelinisierungen peripherer Nerven mit anschließender neurogener Muskelatrophie zu finden sein. Oft sind weitere Organe in Mitleidenschaft gezogen, wie z. B. Herz, Leber und Niere.

Leigh-like-Syndrome sind schwerer zuzuordnen als das oben genannte typische Leigh-Syndrom, da sowohl die vorherrschende Symptomatik als auch der Beginn der Erkrankung vom Neugeborenen- bis Erwachsenenalter extrem variieren können. So finden sich fulminante letale Krankheitsverläufe mit Herz- oder Leberversagen innerhalb der ersten Lebenswochen bis hin zu fast unauffälliger klinischer Symptomatik trotz eindrucksvollem Kernspin-Befund und signifikantem Atmungskettendefekt in allen Altersstufen.

Pyruvat-Dehydrogenase Mangel

Die mitochondriale Pyruvat-Dehdyrogenase (PDH) metabolisiert Pyruvat zu Acetyl-CoA und ist damit Schlüsselenzym des Energiestoffwechsels. Leitsymptome des PDH-Mangels sind Entwicklungsverzögerung, zentrale Hypotonie, Epilepsie, Ataxie, Apnoen und progrediente Enzephalopathien. Die durch eine ketogene Diät bereitgestellten Ketone werden unter Umgehung der PDH verstoffwechselt und stellen über Acetoacetyl-CoA zwei Acetyl-CoA bereit, die in den Citratzyklus zur Energiegewinnung eingehen und so den PDH-Defekt wirksam kompensieren können. Es konnte gezeigt werden, dass ein frühzeitiger Behandlungsbeginn mit ketogener Diät sowie eine möglichst radikale Restriktion der Kohlenhydrate mit einer Verbesserung der Prognose hinsichtlich Lebensdauer und neurologischer Entwicklung verbunden ist.

Genetik

Es wurden ursächliche Vvarianten in verschiedenen mitochondrialen und nukleären Genen beschrieben, die in mit maternalen, autosomal rezessiven oder X-chromosomalen Vererbungsmustern einhergehen.

Etwa ein Drittel der maternalen Leigh-Syndrome (MILS) wird durch die zwei häufigeren Varianten m.8993T>G oder m.8993T>C im Gen MT-ATP6 verursacht. Der Heteroplasmiegrad für diese Variante korreliert mit der Schwere der Erkrankung. Bei einem Heteroplasmiegrad von unter 70 % kommt es oft zu keinerlei klinischen Symptomen. Bei einem Heteroplasmiegrad von 70-90 % findet man das klinische Bild eines NARP-Syndroms. Wenn der Grad der Heteroplasmie in der mtDNA des Blutes über 90 % beträgt, manifestiert sich dagegen das klinische Bild eines Leigh-Syndroms.

Diagnostische Strategie bei v.a. Leigh-Syndrom:

  1. Gezielte Analyse auf die beiden häufigen pathogenen MT-ATP6-Varianten (8993T>G oder m.8993T>C), bei Kindern zusammen mit einer gleichzeitigen Untersuchung bezüglich mtDNA Deletionen an Leukozyten-extrahierter DNA.
  2. Sequenzierung des mitochondrialen Genoms, vor oder zusammen mit einer Exomsequenzierung.

 

Überblick über einige bekannte genetische Ursachen der Leigh-Syndrome entsprechend ihrer biochemischen Auffälligkeiten:

Komplex-I-Defekt
NDUFA1, NDUFA8, NDUFA11, NDUFS1, NDUFS2, NDUFS3, NDUFS4, NDUFS6, NDUFS7, NDUFS8, NDUFV1, NDUFV2, ACAD9, MTND1-6
Komplex-II-Defekt
SDHA, SDHAF1
Komplex-III-Defekt
BCS1L, MT-CYB, TTC19
Komplex-IV-(COX-)Defekt
SURF1, COX10, COX15, SCO1, SCO2, TACO1, COX6B1, ETHE1, FASTKD2 und MT-CO1-3
Komplex-V-Defekt
MT-ATP6+8, TMEM70
Pyruvatdehydrogenase Defekt
PDHA1, PDHX
Häufigkeit

Genaue Daten für Deutschland liegen nicht vor. In anderen europäischen Ländern wurden Inzidenzen von

2 - 10 : 100 000 beschrieben.

Indikation

V. a. Leigh/Leigh-like-Syndrom mit biochemischem Defekt

Methodik Next Generation Sequencing (NGS)

Parallele Sequenzierung mehrerer Gene


Material 2-4 ml EDTA-Blut
Dauer
3-6 Wochen

 

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