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Leigh- / Leigh-like-Syndrom

Synonyme

Subakute nekrotisierende Enzephalopathie

Klinische Symptomatik

Das Leigh-Syndrom (LS) oder die „subakute nekrotisierende Enzephalopathie“ geht auf den Pathologen D. Leigh zurück, der die typische Gehirnmorphologie mit symmetrischen Basalganglien- und Hirnstammnekrosen 1951 zum ersten Mal beschrieb. Das LS ist eine der häufigsten kindlichen mitochondrialen Erkrankungen. In ca. 70 % der Fälle ist das LS mit primären Atmungskettendefekten assoziiert, in weiteren ca. 15 % mit einem Pyruvatdehydrogenase-Mangel.

Zur klinischen Erstmanifestation kommt es bei betroffenen Säuglingen meist zwischen dem 3. und 12. Lebensmonat, häufig im Rahmen eines viralen Infektes. Auf die akute metabolische Dekompensation (meist mit Laktatazidose) folgt dann typischerweise eine psychomotorische Entwicklungsverzögerung oder auch Regression. Dazu können im Verlauf verschiedenartige neurologische Auffälligkeiten kommen wie eine generalisierte Hypotonie, Spastik, Bewegungsstörungen (z. B. Chorea), cerebelläre Ataxie oder auch Symptome einer peripheren Neuropathie. Komplizierend kann eine hypertrophe Kardiomyopathie bestehen, die in vielen Fällen mitursächlich für einen im frühen Kindesalter letalen Verlauf der Erkrankung ist.

Neben dem typischen Leigh-Syndrom gibt es eine Reihe von Erkrankungen mit Atmungskettendefekten (Leigh-like-Syndrome), die mit Läsionen in den Basalganglien, aber auch der weißen Substanz einhergehen. Dabei finden sich Demyelinisierungserscheinungen oder cerebrale und cerebelläre Atrophien. Zusätzlich zu den ZNS-Veränderungen können auch Demyelinisierungen peripherer Nerven mit anschließender neurogener Muskelatrophie zu finden sein. Oft sind weitere Organe in Mitleidenschaft gezogen, wie z. B. Herz, Leber und Niere.

Leigh-like-Syndrome sind schwerer zuzuordnen als das oben genannte typische Leigh-Syndrom, da sowohl die vorherrschende Symptomatik als auch der Beginn der Erkrankung vom Neugeborenen- bis Erwachsenenalter extrem variieren können. So finden sich fulminante letale Krankheitsverläufe mit Herz- oder Leberversagen innerhalb der ersten Lebenswochen bis hin zu fast unauffälliger klinischer Symptomatik trotz eindrucksvollem Kernspin-Befund und signifikantem Atmungskettendefekt in allen Altersstufen.

Pyruvat-Dehydrogenase Mangel

Die mitochondriale Pyruvat-Dehdyrogenase (PDH) metabolisiert Pyruvat zu Acetyl-CoA und ist damit Schlüsselenzym des Energiestoffwechsels. Leitsymptome des PDH-Mangels sind Entwicklungsverzögerung, zentrale Hypotonie, Epilepsie, Ataxie, Apnoen und progrediente Enzephalopathien. Die durch eine ketogene Diät bereitgestellten Ketone werden unter Umgehung der PDH verstoffwechselt und stellen über Acetoacetyl-CoA zwei Acetyl-CoA bereit, die in den Citratzyklus zur Energiegewinnung eingehen und so den PDH-Defekt wirksam kompensieren können. Es konnte gezeigt werden, dass ein frühzeitiger Behandlungsbeginn mit ketogener Diät sowie eine möglichst radikale Restriktion der Kohlenhydrate mit einer Verbesserung der Prognose hinsichtlich Lebensdauer und neurologischer Entwicklung verbunden ist.

Genetik

Es wurden Mutationen in verschiedenen mitochondrialen und nukleären Genen beschrieben, die in der Regel mit maternalen, autosomal rezessiven oder X-chromosomalen Vererbungsmustern einhergehen.

Überblick über bekannte genetische Ursachen der Leigh-Syndrome entsprechend ihrer biochemischen Auffälligkeiten:

Komplex-I-Defekt
NDUFA1, NDUFA8, NDUFA11, NDUFS1, NDUFS2, NDUFS3, NDUFS4, NDUFS6, NDUFS7, NDUFS8, NDUFV1, NDUFV2, ACAD9, MTND1-6
Komplex-II-Defekt
SDHA, SDHAF1
Komplex-III-Defekt
BCS1L, MT-CYB, TTC19
Komplex-IV-(COX-)Defekt
SURF1, COX10, COX15, SCO1, SCO2, TACO1, COX6B1, ETHE1, FASTKD2 und MT-CO1-3
Komplex-V-Defekt
MT-ATP6+8, TMEM70

Pyruvatdehydrogenase Defekt
PDHA1, PDHX

Häufigkeit

Genaue Daten für Deutschland liegen nicht vor. In anderen europäischen Ländern wurden Inzidenzen von 2 - 10 : 100 000 beschrieben.

Indikation

V. a. Leigh/Leigh-like-Syndrom mit biochemischem Defekt

Methodik MLPA, Multiplex Ligation dependent Probe Amplification
Methode zum Nachweis von Deletionen / Duplikationen einzelner Exons

SNaPshot oder Restriktions-Fragmentlängen-Polymorphismus-Analyse

Methoden zur Detektion bzw. Quantifizierung von Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) / Mutationen


Next Generation Sequencing (NGS)

Parallele Sequenzierung mehrerer Gene


Sequenzanalyse, komplett
Sequenzanalyse nach Sanger (kodierende und angrenzende Bereiche)

Material 2-4 ml EDTA-Blut
Dauerbini hchdasd Informationen zur Dauer der Analysen erhalten Sie über die jeweiligen Links unter dem Abschnitt „Untersuchte Gene“.