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Li-Fraumeni-Syndrom

Untersuchte Gene

Klinische Symptomatik

Das Li-Fraumeni-Syndrom (LFS) ist eine seltenen Tumorprädisposition mit einer Risikoerhöhung für verschiedene Tumore, insbesondere im Kindes- und jungen Erwachsenenalter. Bei folgenden klinischen Konstellationen sollte diese Diagnose in Betracht gezogen werden.

Patient mit ...

... einem Tumor aus dem LFS-Spektrum (prämenopausales Mammakarzinom, Weichteilsarkom, Osteosarkom, Hirntumor, Nebennierenrindenkarzinom, Leukämie, bronchoalveoläres Lungenkarzinom) vor dem 46. Lebensjahr (LJ) und mindestens einem erst- oder zweitgradig Verwandten mit einem LFS-Tumor vor dem 56. LJ oder mit multiplen Tumorerkrankungen (ausgenommen Mammakarzinom, wenn der Indexpatient ebenfalls ein Mammakarzinom hat)

... multiplen Tumorerkrankungen, von denen zwei zum LFS-Tumorspektrum gehören und der erste vor dem 46. LJ auftrat (ausgenommen meta-/synchrone Mammakarzinome)

... Nebennierenrindenkarzinom, unabhängig von der Familienanamnese (FA)

... Plexus-choroideus-Karzinom, unabhängig von der FA

... Rhabdomyosarkom vom embryonalen anaplastischen Subtyp, unabhängig von der FA

... Mammakarzinom vor dem 31. LJ, unabhängig von der FA

Früherkennungsuntersuchungen beim LFS nach Villani et al.

Kindesalter
Ultraschalluntersuchung von Bauch und Becken alle 3–4 Monate
Laboruntersuchungen (Blutbild, BSG, LDH, 17-OH-Progesteron, Testosteron gesamt, Dehydroepiandrosteronsulfat, Androstendion, fallsmöglich Cortisolbestimmung im 24 h-Sammelurin) alle 3–4 Monate
Jährliches Ganzkörper-MRT und Schädel-MRT

Körperliche Untersuchung mit Wachstumsparametern,
Pubertätsentwicklungsowie neurologische Untersuchung alle 3–4 Monate

Ab dem Erwachsenenalter zusätzlich:
Monatlich Selbstuntersuchung der Brust, klinische Tastuntersuchung halbjährlich (ab dem Alter von 20–25 Jahre oder 5–10 Jahre vor der frühesten Brustkrebserkrankung in der Familie)

Jährliche MRT-Untersuchungen der Brust und jährliche Mammographie*
(20.–75. LJ oder 5–10 Jahre vor der frühesten Brustkrebserkrankung in der Familie), Erwägung einer prophylaktischen Mastektomie

Ultraschalluntersuchung von Bauch und Becken alle 3–4 Monate

Koloskopie alle 2 Jahre
(ab dem 25. LJ oder 10 Jahre vor dem frühesten Erkrankungsalter in der Familie)

Jährliche dermatologische Untersuchung

* Aufgrund der Strahlenbelastung sollte die Mammographie sehr zurückhaltend eingesetzt und nach Möglichkeit eine MRT-Untersuchung durchgeführt werden BSG Blutsenkungsgeschwindigkeit, LDH Laktatdehydrogenase, LJ Lebensjahr, MRT Magnetresonanztomographie

Die genetischen Veränderungen finden sich im TP53-Gen, seltener im CHEK2-Gen. Es handelt sich um ein Gen, das die Zellteilung bei DNA-Schäden anhält. Wenn dieser Mechanismus nicht funktioniert, geht die Zelle mit DNA-Schäden in die folgenden Zellteilungen, auf diesem Wege kann eine maligne Transformation erfolgen. Daher sind auch Tumorerkrankungen im Bestrahlungsfeld vorausgegangener Tumorerkrankungen typisch für dieses Krankheitsbild. Ebenso bedeuten genotoxische Chemotherapeutika eine Risikoerhöhung für weitere Tumorerkrankungen. Wann immer möglich sollte daher in der Tumortherapie chirurgischen Maßnahmen der Vorzug vor Bestrahlung und genotoixischer Chemotherapie gegeben werden.

Vorsorgemaßnahmen erfolgen ab dem ersten Lebensjahr, ein abdominaler Ultraschall alle 3-6 Monate, Ganzkörper-MRT einmal im Jahr, cMRT einmal im Jahr, ab dem 20. Lebensjahr bei weiblichen Anlageträgern MRT der Brust.

Genetik

Das Li-Fraumeni-Syndrom und das Li-Fraumeni-Like-Syndrom werden autosomal dominant durch genetische Veränderungen im Gen TP53 auf Chromosom 17p13.1 vererbt. Das Protein p53 ist wesentlich an der Regulation des Zellzyklus beteiligt. Hier ist vor allem der Arrest (Wachstumsstopp) der Zellteilung bei Vorliegen von z. B. strahleninduzierten DNA-Schäden zu nennen. Wird das Protein p53 durch DNA-Schädigung aktiviert, kommt es entweder zum programmierten Zelltod (Apoptose) oder zum Wachstumsstopp der Zelle in der G1-Phase. Dieser Zellzyklus-Arrest gibt der Zelle die Möglichkeit, DNA-Schäden zu reparieren.

Ausführliche Information

Im Kindesalter treten beim autosomal-dominant vererbten Li-Fraumeni-Syndrom (LFS) vor allem Sarkome, Nebennierenrindenkarzinome, Leukämien und ZNS-Tumoren auf, wohingegen im Erwachsenenalter bei Frauen das Risiko für Mammakarzinome stark im Vordergrund steht, gefolgt von Weichteilsarkomen und Osteosarkomen [1]. Die geschätzte Prävalenz liegt bei 1:5000–1:20.000.

TP53-Keimbahnmutationen sind hauptursächlich, wobei 7–20% der Patienten Neumutationen aufweisen. Darüber hinaus sind in einzelnen Familien mit LFS auch Mutationen im CHEK2-Gen beschrieben, der ursächliche Zusammenhang ist jedoch nicht gesichert.

TP53 reguliert zahlreiche Gene, welche in Zellzykluskontrolle, Apoptose, DNA-Reparatur und Seneszenz involviert sind. Die pathogenen Sequenzvarianten umfassen Missensemutationen (ca. 73%, meist in der DNA-Bindungsdomäne lokalisiert), Nonsensemutationen (ca. 9%), Spleißmutationen (ca. 8%), Frameshiftmutationen (6%), Deletionen, Duplikationen und andere chromosomale Rearrangements [2]. Je nach Mutationstyp- und -lokalisation ergeben sich unterschiedliche Pathomechanismen wie „loss-of-function“, dominantnegativer Effekt, „gain-of-function“ [3].

Zur frühmanifesten Form des LFS gehören Sarkome, Nebennierenrindenkarzinome und hämatologische Tumoren (insbesondere „low hypodiploid“ ALL im Kindesalter, AML, MDS, seltener Lymphome) sowie ZNS-Tumore (Astrozytome, Glioblastome, Medulloblastome, Plexus-choroideus-Karzinome). Zur spätmanifesten Form des LFS gehören Weichteilsarkome, Osteosarkome, prämenopausale Mammakarzinome, ZNS-Tumore, Melanome, Lungenkarzinome, gastrointestinale Tumore, Schilddrüsenkarzinome und urogenitale Karzinome.

Für dominant-negative Missensemutationen liegt das Ersterkrankungsalter bei ca. 21 Jahren, bei „loss-of-function“ Mutationen hingegen bei 28,5 Jahren und bei genomischen Rearrangements bei 35,8 Jahren. Bei betroffenen Kindern mit Osteosarkomen, Hirntumoren oder Rhabdomyosarkomen finden sich hauptsächlich dominant-negative Missensemutationen, wohingegen bei Kindern mit Nebennierenrindenkarzinomen nicht dominant-negative Mutationen überwiegen, insbesondere p.(R158H). Die kumulative Tumorinzidenz bei 31-jährigen Frauen liegt bei 50% (vorwiegend Mammakarzinome), bei Männern wird dies mit 46 Jahren erreicht. Das Lebenszeitrisiko liegt für Frauen bei nahezu 100 %, für Männer bei 73% [4]. Kumulative Inzidenzen bis zum 70. LJ liegen für Weichteilsarkome bei 15 %/22% (Frauen/Männer), für Hirntumoren bei 6%/19% und für Osteosarkome bei 5%/11%. Die kumulative Inzidenz von Mammakarzinomen bis zum 60. LJ beträgt 85%, 31% entwickeln ein kontralaterales Mammakarzinom, dies entspricht einer mit der von BRCA1/2- Mutationsträgerinnen vergleichbaren Hochrisikosituation. Bei ca. 43% der LFS-Patienten traten multiple Primärtumoren auf, wobei ca. 30% der Patienten, die für den Ersttumor eine Strahlentherapie erhielten, Sekundärtumore im Strahlenfeld entwickelten.

Revidierte Chompret-Kriterien (ein Kriteriummuss erfüllt sein)

Patient mit ...
... einem Tumor aus dem LFS-Spektrum (prämenopausales Mammakarzinom, Weichteilsarkom, Osteosarkom, Hirntumor, Nebennierenrindenkarzinom, Leukämie, bronchoalveoläres Lungenkarzinom) vor dem 46. Lebensjahr (LJ) und mindestens einem erst- oder zweitgradig Verwandten mit einem LFS-Tumor vor dem 56. LJ oder mit multiplen Tumorerkrankungen (ausgenommen Mammakarzinom, wenn der Indexpatient ebenfalls ein Mammakarzinom hat)
... multiplen Tumorerkrankungen, von denen zwei zum LFS-Tumorspektrum gehören und der erste vor dem 46. LJ auftrat (ausgenommen meta-/synchrone Mammakarzinome)
... Nebennierenrindenkarzinom, unabhängig von der Familienanamnese (FA)
... Plexus-choroideus-Karzinom, unabhängig von der FA
... Rhabdomyosarkom vom embryonalen anaplastischen Subtyp, unabhängig von der FA
... Mammakarzinom vor dem 31. LJ, unabhängig von der FA

FA Familienanamnese, LFS Li-Fraumeni-Syndrom, LJ Lebensjahr

In der Klinik sollte man v. a. bei Patienten mit Nebennierenrindenkarzinom (Mutationsdetektionsrate [MDR] in TP53 bei Kindern 45%), Plexus-choroideus- Karzinom (MDR bei Kindern 42 %), Sarkomen (insbesondere Rhabdomyosarkomen vom embryonalen anaplastischen Subtyp [MDR ca. 52%]), Mammakarzinom vor dem 31. LJ nach Ausschluss einer BRCA1/2-Mutation (MDR ca. 6–8%), kolorektalem Karzinom in sehr jungem Alter und bei Patienten mit multiplen synchronen oder metachronen Tumorerkrankungen an das LFS denken.

In der Therapie führen eine Strahlentherapie oder bestimmte Chemotherapeutika, v. a. genotoxische Substanzen wie z. B. alkylierende Substanzen, zu einem deutlich erhöhten Risiko für Zweiterkrankungen (Sekundärtumoren im Bestrahlungsfeld, therapieassoziierte Leukämie/MDS). Dies muss sowohl bei der Wahl des Therapieregimes als auch der Früherkennungsmaßnahmen berücksichtigt werden.

Auch für das LFS gibt es keine Leitlinienempfehlung für die Früherkennung. In einer Studie wurde ein bislang nicht standardisiertes Früherkennungsprogramm empfohlen (siehe Tabelle oben). Patienten, die an dem Screeningprogramm teilnahmen, hatten in der Studie eine verbesserte 5-Jahres-Überlebensrate von 88,8% versus 59,6% bei Nichtteilnehmern. Zudem sollten die Patienten auf allgemeine Anzeichen einer Tumorerkrankung (unerklärter Gewichtsverlust, Nachtschweiß, Abgeschlagenheit) und eine anfangs schmerzlose Schwellung als häufiges Symptom eines Sarkoms achten und bei Auffälligkeiten einen Arzt aufsuchen.

Quellen:

[1] Mai PL, Best AF, Peters JA et al (2016) Risks of first and subsequent cancers among TP53 mutation carriers in the National Cancer Institute Li-Fraumeni syndrome cohort. Cancer 122:3673–3681. https://doi.org/10.1002/cncr.30248

[2] Valdez JM,Nichols KE, Kesserwan C (2017) Li-Fraumenisyndrome: aparadigmfor theunderstanding of hereditary cancer predisposition. Br JHaematol 176:539–552. https://doi.org/10.1111/bjh.14461

[3] BisioA,CiribilliY,FronzaGetal (2014)TP53mutants in the tower of babel of cancer progression. HumMutat 35:689–701.
https://doi.org/10.1002/humu.22514

[4] Bougeard G, Renaux-Petel M, Flaman J-M et al (2015)RevisitingLi-Fraumeni syndromefromTP53 mutation carriers. J Clin Oncol 33:2345–2352.
https://doi.org/10.1200/JCO.2014.59.5728

Häufigkeit

1 : 15 000

Indikation
  • Die molekulargenetische Abklärung bei Verdacht auf ein Li-Fraumeni-Syndrom sollte veranlasst werden, wenn die internationalen Diagnosekriterien erfüllt sind.
  • Neben der molekulargenetischen Zuordnung des Tumorsyndroms ermöglicht der Mutationsnachweis für die Risikopersonen in der Familie eine prädiktive molekulargenetische Diagnostik hinsichtlich ihrer möglichen Anlageträgerschaft.
Methodik Sequenzanalyse, komplett
Sequenzanalyse nach Sanger (kodierende und angrenzende Bereiche)

MLPA, Multiplex Ligation dependent Probe Amplification
Methode zum Nachweis von Deletionen / Duplikationen einzelner Exons

Next Generation Sequencing (NGS)

Parallele Sequenzierung mehrerer Gene


Material 2-4 ml EDTA-Blut
Dauer 3-6 Wochen