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Marfan-Syndrom

Untersuchte Gene

Klinische Symptomatik

Das Marfan-Syndrom ist eine systemische Bindegewebserkrankung. Charakteristische Manifestationen umfassen die Augen sowie das Skelett- und Herz-Kreislauf-System. Das Marfan-Syndrom hat eine ausgeprägte klinische Variabilität mit phänotypischem Kontinuum von isolierten, leichten Marfan-assoziierten Symptomen bis hin zu schweren und rasch fortschreitenden neonatalen Komplikationen.

Der häufigste okuläre Befund ist eine hohe Myopie, eine Linsenluxation liegt bei etwa 60 % der Betroffenen vor. Zusätzlich besteht bei Marfan-Syndrom ein erhöhtes Risiko, dass eine Netzhautablösung, Glaukom und früher Katarakt auftritt.

Auffälligkeiten des Skelett-Systems umfassen ein übermäßiges Längenwachstum, lange Finger (Arachnodaktylie) sowie eine Überstreckbarkeit der Gelenke. Häufig besteht eine gewisse Disproportion von Extremitäten- zu Körperlänge (Dolichostenomelie). Übermäßiges Wachstum der Rippen kann eine Trichterbrust oder Pectus carinatum verursachen. Auch eine Skoliose wird häufig beobachtet.

Die Hauptursache für Morbidität und Mortalität bei Marfan-Syndrom liegt in den Veränderungen des kardiovaskulären Systems. Hier sind insbesondere Aortendilatationen (häufig auf Höhe des Sinus Valsalva) sowie die Prädisposition für Aortendissektionen zu nennen. Weiterhin findet sich oft ein Mitralklappen-Prolaps, Trikuspidalklappen-Prolaps und eine Erweiterung der proximalen Pulmonalarterie.

Gemäß der überarbeiteten Ghent-Nosologie sind die Hauptkriterien eine Aortenbeteiligung und Linsenluxation. Die Diagnose Marfan-Syndom (MFS) kann bei Vorliegen folgender Konstellationen gestellt werden

A. Bei unauffälliger Familienanamnese:
  1. Aortenbeteiligung* und Linsenluxation
  2. Aortenbeteiligung* und FBN1-Mutation
  3. Aortenbeteiligung* und systemische Beteiligung (≥ 7 Punkte)**
  4. Linsenluxation und FBN1-Mutation, die in Zusammenhang mit Aortenbeteiligung bekannt ist
B. Bei positiver Familienanamnese:
  1. Linsenluxation und positive Familienanamnese für MFS
  2. systemische Beteiligung (≥7 Punkte) und positive Familienanamnese für MFS
  3. Aortenbeteiligung* und positive Familienanamnese für MFS

*Aortenbeteiligung: Aortendilatation gemessen auf der Höhe des Aortensinus (Z-score ≥ 2 bei über 20jährigen;  ≥ 3 bei unter 20jährigen) oder Dissektion der Aorta asc.

**Punktesystem systemischer Manifestationen:

Daumen- und Handgelenkszeichen 3P; Daumen- oder Hangelenkszeichen 1P; Pectus carinatum 2P; Trichterbrust oder Thoraxasymmetrie 1P, Hindfoot deformity 2P, Pes planus 1P, Pneumothorax 2P, durale Ektasie 2P, Protusio acetabuli 2P, verringertes Verhältnis von Oberkörper zu Unterkörper und vergrößerte Armspanne zu Körperlänge ohne schwere Skoliose 1P, Skoliose / thorakolumbale Kyphose 1P, verminderte Ellenbeugenextension 1P, faziale Dysmorphie (3/5: Dolichozephalie, Enophthalmus, abfallende Lidachsen, Malarhypoplasie, Retrognathie) 1P, Striae 1P, Myopie > -3 dpt. 1P, Mitralklappenprolaps 1P.

Genetik

Ursächlich sind Mutationen im Gen FBN1. Fibrillin 1 ist Bestandteil von Mikrofibrillen, diese regulieren Ausschüttung und Aktivierung von TGFβ. Es wird davon ausgegangen, dass zumindest ein Teil der Symptomatik und Organmanifestationen beim MFS auf eine erhöhte TGFβ-Aktivität zurückzuführen ist.

FBN1-Mutationen sind auch mit milderem MASS (Mitralklappenprolaps, Myopie, Aortendilatation, Skelettabnormalitäten, Striae)-Phänotyp und isolierter Linsenluxation assoziiert. Eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation ist begrenzt möglich; so liegen die Mutationen bei isolierter Linsenluxation gehäuft im 5´- und 3´-Bereich. Bei Patienten mit einem Marfan-ähnlichen Phänotyp konnten Mutationen in den Genen TGFBR1 und TGFBR2 identifiziert werden. Bei Mutationen in diesen Genen wird jedoch keine Augensymptomatik beobachtet.

Beim neonatalen MFS finden sich Mutationen überwiegend zwischen den Exons 24-32. Die Mutationen bei acromikrischer und geleophysischer Dysplasie sind bisher ausschließlich in den Exons 40 und 41 beschrieben. FBN1-assoziierte Erkrankungen folgen einem autosomal dominanten Erbgang.

Häufigkeit

Die Prävalenz des Marfan-Syndroms beträgt ca. 1 : 5 000 – 1 : 10 000.

Indikation

V. a. Marfan-Syndrom bzw. FBN1-assoziierte Erkrankung.

Methodik Next Generation Sequencing (NGS)

Parallele Sequenzierung mehrerer Gene


Material 2-4 ml EDTA-Blut
Dauer
3-6 Wochen

 

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