Methylen-Tetrahydrofolat-Reduktase-(MTHFR)-Mutation

Genetik

Erhöhung des Homocysteinspiegels und (MTHFR)- C677T-Polymorphismus (rs1801133):

Eine thermolabile Variante des Enzyms Methylen-Tetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR), die eine reduzierte Enzymaktivität aufweist, ist die häufigste genetische Ursache für erhöhte Homocysteinwerte im Plasma (Hyperhomocysteinämie). Die normale Homocystein-Konzentration wird (laborabhängig) zwischen 5 und 15 µmol/l gemessen. Eine Hyperhomocysteinämie wird klassifiziert als moderat  (15 bis 30 µmol/l), intermediär (30 bis 100 µmol/l) und schwer (>100 µmol/l). Ein moderat bis intermediär erhöhter Homocysteinspiegel ist häufig und wird bei 5-7% der Bevölkerung beobachtet.

Nicht-genetische Faktoren, die Einfluss auf den Homocysteinspiegel haben, sind ein Vitaminmangel, insbesondere ein Mangel an Folsäure, Vitamin B6 oder Vitamin B12, chronische Nierenerkrankungen, bestimmte Medikamente (z.B. Fibrate, Nikotinsäure, Metformin und Methotrexat) und Zigarettenrauchen. Die Gabe von Folsäure und Vitamin B12 führt oft zu einer Reduktion oder Normalisierung des Homoysteinspiegels. Moderat erhöhte Homocysteinwerte wurden in der Vergangenheit u.a. als Risikofaktor für kardio- und cerebrovaskuläre Erkrankungen, venöse Thrombembolien und rezidivierende Aborte bewertet. Eine signifikante Risikoerhöhung und ein therapeutischer Effekt einer Reduktion der Homocysteinspiegels ließen sich jedoch in neueren großen Studien nicht bestätigen und werden daher kontrovers diskutiert.

• Personen, die eine häufige genetische Variante des MTHFR-Gens tragen (TT-homozygot für die MTHFR 677C>T Variante, s.u.), aber normale Homocysteinspiegel aufweisen, haben nach jüngsten Erkenntnissen kein erhöhtes Risiko für Venenthrombosen oder rezidivierende Aborte. Allerdings haben Frauen ein leicht erhöhtes Risiko, ein Kind mit einem Neuralrohrdefekt zu bekommen, und dieses Risiko steigt, wenn der Fetus auch homozygot für die MTHFR 677C>T Variante ist.
• Wenn der Homocysteinspiegel erhöht ist,  können TT-Homozygote ein leicht erhöhtes Risiko für Venenthrombosen oder Fehlgeburten haben, aber nicht für andere in der Vergangenheit damit assoziierte Erkrankungen, wie z.B. Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Für Frauen mit einem erhöhten Homocysteinspiegel besteht in der Schwangerschaft ein höheres Risiko für ein Kind mit einem Neuralrohrdefekt.

Das American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) gab 2013 die folgenden Empfehlungen (ACMG Practice Guideline: lack of evidence for MTHFR polymorphism testing. Genetics in Medicine. 2013;15:153-6):

• Die Genotypisierung des MTHFR-Polymorphismus gehört nicht zur Standardabklärung bei Thrombophilie oder wiederholten Aborten.
• Die Genotypisierung des MTHFR-Polymorphismus sollte nicht als „Risikotestung“ für gesunde Angehörige angeordnet werden.
• Bei Kenntnis einer TT-Homozygotie für die Variante c.665C→T sollte, sofern nicht erfolgt, immer eine Bestimmung des Plasma-Homocysteins erfolgen, um eine genauere Einschätzung und Beratung zu ermöglichen.
• Der MTHFR-Status hat keinen Einfluss auf die allgemeine Empfehlung einer perikonzeptionellen Folsäuresubstitution, um das Risiko für Neuralrohrdefekte des Kindes zu vermindern. Im Falle eines bekannten erhöhten Risikos für Neuralrohrdefekte sollten betroffene Frauen bereits präkonzeptionell bis zum Ende des I. Trimenons Folsäure in einer Dosierung von 4-5 mg pro Tag erhalten.

Das Gen MTHFR (Methylentetrahydrofolatreduktase) liegt auf Chromosom 1p36.3 und kodiert für das Enzym Methylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR), das eine wichtige Rolle im Aminosäurestoffwechsel spielt, insbesondere bei der Umwandlung von Homocystein zu Methionin. Genetische Veränderungen im MTHFR-Gen können zu einer Funktionsstörung des Enzyms führen, was zu einem erhöhten Homocysteinspiegel im Plasma führt. Die häufigste genetische Variante im MTHFR-Gen ist der 677C>T Polymorphismus (NM_005957.4:c.665C>T, rs1801133). Diese Genvariante führt zu einer vermehrten Thermolabilität des Enzyms, das bei höheren Temperaturen weniger aktiv ist. Personen, die diese Variante auf beiden elterlichen Genkopien tragen ("TT homozygot"), neigen im Vergleich zu Kontrollen zu einem höheren Homocysteinspiegel und einem niedrigeren Serumfolatspiegel. Ca. 16 % der Bevölkerung sind homozygote Anlageträger für die Variante 677C>T. Bei heterozygoten Trägern der Variante 677C>T („TC heterozygot“) trägt die Person nur auf einem der beiden elterlichen Genkopien an Position 677 ein T, auf dem anderen Allel trägt sie an dieser Stelle ein C. Diese Situation betrifft ca. 40 % der Bevölkerung. Bei diesen Personen ist der Homocysteinspiegel allenfalls leicht erhöht. Eine weitere häufige MTHFR-Variante, 1298A>C (NM_005957.4:c.1286A>C, rs1801131), hat allein keinen Einfluss auf den Homocysteinspiegel, sondern ist nur in Kombination mit der Variante 677C>T mit höheren Homozysteinwerten assoziiert. Sie wird aktuell als milder als die "thermolabile" Variante c.665C→T eingeschätzt.