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Methylen-Tetrahydrofolat-Reduktase-(MTHFR)-Mutation

Untersuchte Gene

Klinische Symptomatik

Eine thermolabile Variante des Enzyms Methylen-Tetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR), die eine reduzierte Enzymaktivität aufweist, ist die häufigste genetische Ursache für erhöhte Homocysteinwerte im Plasma (Hyperhomocysteinämie).

Die normale Homocystein-Konzentration wird (laborabhängig) zwischen 5 und 15 micromol/L gemessen. Eine Hyperhomocysteinämie wird klassifiziert als moderat  (15 bis 30 micromol/L), intermediär (30 to 100 micromol/L) und schwer (>100 micomol/L).

Ein moderat bis intermediär erhöhter Homocysteinspiegel ist häufig und wird bei 5-7% der Bevölkerung beobachtet. Nicht-genetische Faktoren, die Einfluss auf den Homocysteinspiegel haben, sind ein Vitaminmangel, insbesondere ein Mangel an Folsäure, Vitamin B6 oder Vitamin B12, chronische Nierenerkrankungen, bestimmte Medikamente (z.B. Fibrate, Nikotinsäure, Metformin und Methotrexat) und Zigarettenrauchen. Die Gabe von Folsäure und Vitamin B12 führt oft zu einer Reduktion oder Normalisierung des Homoysteinspiegels.

Moderat erhöhte Homocysteinwerte wurden in der Vergangenheit u.a. als Risikofaktor für kardio- und cerebrovaskuläre Erkrankungen, venöse Thrombembolien und rezidivierende Aborte bewertet. Eine signifikante Risikoerhöhung und ein therapeutischer Effekt einer Reduktion der Homocysteinspiegels ließ sich jedoch in neueren großen Studien nicht bestätigen und wird daher kontrovers diskutiert.

  • Personen, die eine häufige genetische Variante des MTHFR-Gens tragen tragen (TT-homozygot für die MTHFR 677C>T Variante), aber normale Homocysteinspiegel aufweisen, haben nach jüngsten Erkenntnissen kein erhöhtes Risiko für Venenthrombosen oder rezidivierende Aborte. Allerdings haben Frauen ein leicht erhöhtes Risiko, ein Kind mit einem Neuralrohrdefekt zu bekommen, und dieses Risiko steigt, wenn der Fetus auch homozygot für die MTHFR 677C>T Variante ist.

 

Wenn der Homocysteinspiegel erhöht ist,  können TT-Homozygote ein leicht erhöhtes Risiko für Venenthrombosen oder Fehlgeburten haben, aber nicht für andere in der Vergangenheit damit assoziierte Erkrankungen, wie z.B. Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Für Frauen mit einem erhöhten Homocysteinspiegel besteht in der Schwangerschaft ein höheres Risiko für ein Kind mit einem Neuralrohrdefekt..

 

Das American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) gab 2013 die folgenden Empfehlungen (ACMG Practice Guideline: lack of evidence for MTHFR polymorphism testing. Genetics in Medicine. 2013;15:153-6):

  • Die Genotypisierung des MTHFR-Polymorphismus gehört nicht zur Standardabklärung bei Thrombophilie oder wiederholten Aborten.
  • Die Genotypisierung des MTHFR-Polymorphismus sollte nicht als „Risikotestung“ für gesunde Angehörige angeordnet werden.
  • Bei Kenntnis einer TT-Homozygotie für die Variante c.665C→T sollte, sofern nicht erfolgt, immer eine Bestimmung des Plasma-Homocysteins erfolgen, um eine genauere Einschätzung und Beratung zu ermöglichen.
  • Der MTHFR-Status hat keinen Einfluss auf die universelle Empfehlung einer perikonzeptionellen Folsäuresubstitution (0,4mg/d), um das Risiko für Neuralrohrdefekte des Kindes zu vermindern. Im Falle eines bekannten erhöhten Risikos für Neuralrohrdefekte sollten betroffene Frauen bereits präkonzeptionell bis zum Ende des I. Trimenons Folsäure in einer Dosierung von 4-5 mg pro Tag erhalten. Ein erhöhtes Risiko für ein Kind mit einem Neuralrohrdefekt liegt vor im Falle einer positiven Familienanamnese, Einnahme bestimmter Medikamente (insb. spezielle Antiepileptika) oder bei bestimmten mütterlichen Erkrankungen (insb. Prägestationsdiabetes, Malabsorption, Nierenerkrankungen oder Alkoholabusus).

Referenzen:

Dean L. Methylenetetrahydrofolate Reductase Deficiency. 2012 Mar 8 [Updated 2016 Oct 27]. In: Pratt V, McLeod H, Rubinstein W, et al., editors. Medical Genetics Summaries [Internet]. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US); 2012-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK66131/ [PubMed: 28520345]

Copp AJ et al. 2013; Neural tube defects: recent advances, unsolved questions, and controversies. Lancet Neurol 12:799-810  [PubMed: 23790957]

MRC Vitamin Study Research Group. Prevention of neural tube defects: Results of the Medical Research Council Vitamin Study. Lancet 1991; 338:131–7 [PubMed: 1677062]

https://www.uptodate.com/

Genetik

Das Gen MTHFR (Methylentetrahydrofolatreduktase) liegt auf Chromosom 1p36.3 und kodiert für das Enzym Methylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR), das eine wichtige Rolle im Aminosäurestoffwechsel spielt, insbesondere bei der Umwandlung von Homocystein zu Methionin. Genetische Veränderungen im MTHFR-Gen können zu einer Funktionsstörung des Enzyms führen, was zu einem erhöhten Homocysteinspiegel im Plasma führt.

Die häufigste genetische Variante im MTHFR-Gen ist der 677C>T Polymorphismus (NM_005957.4:c.665C>T, rs1801133). Diese Genvariante führt zu einer vermehrten Thermolabilität des Enzyms, das bei höheren Temperaturen weniger aktiv ist. Personen, die diese Variante auf beiden elterlichen Genkopien tragen ("TT homozygot"), neigen im Vergleich zu Kontrollen zu einem höheren Homocysteinspiegel und einem niedrigeren Serumfolatspiegel. Ca. 16 % der Bevölkerung sind homozygote Anlageträger für die Mutation 677C>T.

Bei heterozygoten Trägern der Variante 677C>T („TC heterozygot“) trägt die Person nur auf einem der beiden elterlichen Genkopien an Position 677 ein T, auf dem anderen Allel trägt sie an dieser Stelle ein C. Diese Situation betrifft ca. 40 % der Bevölkerung. Bei diesen Personen ist der Homocysteinspiegel allenfalls leicht erhöht.

Eine weitere häufige MTHFR-Variante, 1298A>C (NM_005957.4:c.1286A>C, rs1801131), hat allein keinen Einfluss auf den Homocysteinspiegel, sondern ist nur in Kombination mit der Variante 677C>T mit höheren Homozysteinwerten assoziiert. Sie wird aktuell als milder als die "thermolabile" Variante c.665C→T eingeschätzt.

Abzugrenzen von den o.g. häufigen MTHFR-Varianten, die zu einer milden Aktivitätsminderung des Enzyms und moderat erhöhten Homozysteinspiegeln führen, ist die autosomal rezessive Homozystinurie (OMIM 236250), eine seltene angeborene Stoffwechselerkrankung, die mit extrem hohen Homocysteinwerten im Plasma und im Urin (Homocysteinurie) einhergeht und durch andere, schwerwiegendere Mutationen des MTHFR-Gens verursacht wird. Meist im Kindesalter manifestierend kann sie zu einer Entwicklungsverzögerung, Augenerkrankung (Ektopia lentis), marfanoidem Habitus, thrombembolischen Ereignissen, einer vorzeitigen Atherosklerose und Osteoporose führen. Eine wesentlich häufigere Differentialdiagnose der Homosystinurie – meist erfasst im Neugeborenenscreening - ist aber die Cystathionin Beta-Synthase Defizienz, verursacht durch biallelische Mutationen des CBS (Cystathionin beta-Synthase)-Gens.

Häufigkeit
  • Mutation 677C>T und Mutation 1298A>C:
    • Heterozygot ca. 1 : 2,5
    • Homozygot ca. 1 : 6
Indikation
  • Hyperhomocysteinämie mit einer Plasma-Homocysteinkonzentration von >50 µmol/L
  • Erhöhtes Thromboserisiko bei Personen mit Defekten im Gerinnungssystem
  • Risikofaktoren wie orale Kontrazeptiva, Rauchen o.ä.
  • Familiäre dementielle Belastung oder Morbus Alzheimer
  • Eltern von Kindern mit Neuralrohrdefekten
Methodik Sequenzanalyse, Hotspots

Sequenzanalyse der häufigen Mutationen eines Gens, z.B. als 1. Stufe einer Stufendiagnostik


Next Generation Sequencing (NGS)

Parallele Sequenzierung mehrerer Gene


Material 2-4 ml EDTA-Blut
Dauer 3-6 Wochen