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Myopathie, mitochondrial

Klinische Symptomatik

Eine mitochondriale Myopathie, als Subform einer metabolischen Myopathie, beruht auf einem Energiemangel des Muskels, der durch Defekte der mitochondrialen Atmungskette verursacht ist. Eine mitochondriale  Myopathie kann ein isoliertes Krankheitssymptom sein oder zusammen mit anderen neurologischen Symptomen (z. B. Enzephalopathie, Optikusatrophie, sensorineurale Taubheit) vorliegen.

Patienten mit isolierter Myopathie zeigen eine langsam progrediente, proximale Muskelschwäche, die teilweise belastungsabhängig ist. Häufig besteht eine Ophthalmoplegie. Auch episodische Myoglobinurien können Manifestation einer mitochondrialen Myopathie sein. Der Erkrankungsbeginn variiert vom Säuglings- zum Erwachsenenalter. In der Regel zeigen Patienten mit isolierter Myopathie einen milderen Verlauf als die Patienten mit kombiniertem Krankheitsbild.

Typisches histologisches Zeichen einer mitochondrialen Myopathie sind die so genannten Ragged Red Fasern (RRF) in der Muskelbiopsie, die ultrastrukturell eine Akkumulation veränderter Mitochondrien aufweisen.

Die biochemische Untersuchung des Muskels kann Defekte der mitochondrialen Atmungskette aufzeigen.

Genetik

Ursächliche genetische Veränderungen können das mitochondriale oder das nukleäre Genom betreffen.

1.)    mtDNA-Mutationen

Mutationen in unterschiedlichen mtDNA-Genen (mtDNA tRNA-Gene, MT-CO1-3, MT-ND1-6) sind als Ursache einer mitochondrialen Myopathie beschrieben. Bei Patienten mit isolierter Myopathie sind diese ursächlichen Mutationen sporadisch, gewebespezifisch und nur im Muskel detektierbar. Bei Patienten mit Enzephalomyopathie ist die Mutation dagegen meist systemisch im Blut nachweisbar, die Krankheit folgt einem maternalen Ergbang. In den meisten Fällen mit MT-CO1-3-Mutationen ist ein sehr großer Anteil der Muskelfasern histologisch Cytochrom-C-Oxidase negativ. Relativ häufig findet sich gleichzeitig eine prominente Lipidakkumulation im Muskel.

Ein biochemisch nachweisbarer Atmungskettendefekt kann hinweisend auf bestimmte Veränderungen der mtDNA sein:

  • Komplex IV (COX)-Defekt: MT-CO1-3
  • Komplex III-Defekt und Rhabdomyolyse: MT-CYB
  • Kombinierter Defekt: mtDNA-tRNA Gene, mtDNA-Deletion(en)

2.)   Nukleäre Mutationen

Neben mtDNA-Mutationen sind Mutationen in einzelnen nukleären Genen als Ursache einer isolierten mitochondrialen Myopathie beschrieben, darunter CHKB, ETFDH, ISCU, FDX1L.

  • Autosomal rezessive Mutationen im Gen ISCU: In der Kindheit beginnende Myopathie und schwere Belastungsintoleranz mit Herzklopfen, Laktatazidose, Muskelermüdung, -schwäche und Dyspnoe. Die Erkrankung verläuft chronisch, wobei sich typischerweise Phasen einer kompletten Remission abwechseln mit Phasen einer Verschlechterung der Muskelsymptomatik. Biochemisch charakteristisch ist eine Laktatazidose, seltener beschrieben ist eine Rhabdomyolse. In Muskelbiopsien kann ein Mangel der Muskel-Succinat-Dehydrogenase und –Aconitase nachgewiesen werden.  Die Erkrankung folgt einem autosomal-rezessiven Erbgang.
  • Autosomal rezessive Mutationen im Gen CHKB: Meist keine isolierte mitochondriale Myopathie sondern Phänotyp einer kongenitalen Muskeldystrophie mit variablen kognitiven Einschränkungen. Histologisch Muskeldystrophie mit charakteristischen vergrößerten („giant“) Mitochondrien in der Peripherie der Muskelzellen; klinisch variable kognitive Einschränkungen.
Häufigkeit

Die Häufigkeit aller mtDNA-Mutationen beträgt weltweit ca. 1 : 3 000. Davon sind ca. 15 % ursächlich für mitochondriale Myopathien.

Indikation

Myopathie mit Ragged Red Fasern

Methodik Sequenzanalyse, komplett
Sequenzanalyse nach Sanger (kodierende und angrenzende Bereiche)

Next Generation Sequencing (NGS)

Parallele Sequenzierung mehrerer Gene


Southern Blot-Analyse

Methode zur Analyse genomischer DNA, z.B. zur Detektion von Deletionen, von Repeatverlängerungen, Bestimmung des Methylierungsstatus, auch quantitativ möglich


Agarose-Gelelektrophorese

Methode zur Auftrennung von DNA- / PCR-Fragmenten, z.B. zum Nachweis von Duplikationen, Deletionen, Repeatverlängerungen, oder zur Bestimmung der DNA-Qualität


Material 2-4 ml EDTA-Blut
Muskel-DNA
Dauer 3-6 Wochen