Nemaline Myopathie

Klinische Symptomatik

Die Nemaline Myopathie (NM) gehört zur Gruppe der kongenitalen Strukturmyopathien, die durch morphologische Strukturauffälligkeiten in der Muskelfaser gekennzeichnet sind, und die sich in der Muskelbiopsie histologisch - teilweise nur elektronenmikroskopisch – nachweisen lassen. Bei der NM lassen sich in der Gomori-Trichrom-Färbung stäbchen- und fadenförmige Strukturen („nemaline bodies“) nachweisen. Dabei handelt es sich um Ablagerungen von Proteinen des Sarkomers. Die Schwere der Erkrankung korreliert nicht mit der Anzahl und Größe der Ablagerungen.

Klinisch und molekulargenetisch ist die NM eine heterogene Erkrankung. Sie kann sich in unterschiedlichen Phänotypen meist des Kindes- und seltener des Erwachsenenalters manifestieren. Es sind verschiedene krankheitsursächliche Gene bekannt, deren Mutationen mit unterschiedlichen Erbgängen assoziiert sind. Vor allem bei schweren Verläufen sind autosomal dominante Neumutationen häufig.

Die in der Regel langsam progredient verlaufende Muskelschwäche betrifft vor allem die proximale Muskulatur der Extremitäten sowie die Gesichts-und Atemmuskulatur. Häufig besteht eine Ptosis. Viele betroffene Kinder zeigen im Säuglings- bzw. frühen Kindesalter eine Hypermobilität der Gelenke und entwickeln erst mit der Zeit Gelenkkontrakturen und –Deformationen, einschließlich einer Skoliose. Des Weiteren kommt es zu Sprech- und Schluckstörungen und zu einer Abschwächung bzw. einem Fehlen der tiefen Sehnenreflexe. Die kongenitale Form der NM, manifestiert sich unter dem Bild eines „floppy-infant“-Syndroms, häufig verbunden mit einer respiratorischen Insuffizienz, Saugschwäche und Schluckstörungen. Bei betroffenen Patienten fällt die schmale hypomimische Fazies mit einem zeltförmig offenstehendem Mund, einem hohen bogenförmigen Gaumen und einer Retrognathie auf. Bei kongenitalen Formen kann der Phänotyp aufgrund multipler Gelenkkontrakturen mit einer Arthrogryposis multiplex congenita (AMC) überlappen. Die motorischen Meilensteine sind verzögert, wobei die meisten Patienten sich kognitiv normal entwickeln. Der Kreatinkinasewert (CK-Wert) im Serum ist bei allen Formen der NM oft normal oder nur leicht erhöht.

Man unterscheidet verschiedene Formen der NM, basierend auf Erkrankungsbeginn, Verteilung und Schweregrad der Muskelschwäche und respiratorischer Beteiligung:

Schwere kongenitale NM (ca. 15 % aller Betroffenen): Diese Patienten sind bereits bei Geburt symptomatisch mit einer schweren Hypotonie, Muskelschwäche, geringer Spontanmotorik und mit Saug- und Schluckschwierigkeiten. Retrospektiv oft schon verminderte Kindsbewegungen in utero. Aufgrund von Ateminsuffizienz oder Aspirationspneumonie kann die Erkrankung früh letal verlaufen.

Intermediäre kongenitale NM (ca. 20 % aller Betroffenen): Betroffene Kinder zeigen schon bei Geburt eine schwere Muskelschwäche, im Gegensatz zur schweren kongenitalen NM jedoch mit Spontanmotorik. Die frühe Entwicklung von Gelenkkontrakturen ist typisch für diese Verlaufsform. Patienten werden dieser Untergruppe zugeordnet, wenn sie aufgrund der Muskelschwäche bestimmte motorische Meilensteine nicht erreichen oder wenn sie bis zu ihrem 11. Lebensjahr rollstuhlpflichtig und / oder beatmungspflichtig werden.

Typische kongenitale NM (ca. 45 % aller Betroffenen): Betroffene Kinder werden neonatal oder im Laufe des 1. Lebensjahrs auffällig mit Hypotonie, Muskelschwäche und Ernährungsschwierigkeiten. Wie bei der intermediären kongenitalen NM zeigen die Patienten eine Spontanmotorik, entwickeln aber keine Gelenkkontrakturen. Auffallend sind häufig das ausdruckslose Gesicht und eine nasale Stimme aufgrund der betroffenen fazialen und bulbären Muskulatur. Eine Schwäche der Atemmuskulatur ist normalerweiser subklinisch und kann sich in häufigen Infekten der unteren Atemwege äußern. Generell ist die Muskelschwäche eher proximal als distal betont und verläuft meist stabil oder langsam progressiv. Den meisten Patienten ist es möglich ein unabhängiges und aktives Leben zu führen.

Manifestation im Kindesalter (ca. 15 % aller Betroffenen): Bei dieser Form der NM ist die frühe motorische Entwicklung normal. Während der ersten oder frühen zweiten Dekade entwickeln die Patienten eine symmetrische Muskelschwäche mit Dorsalflexion der Fußgelenke. Sie bewegen sich charakteristischerweise langsamer („wie in Zeitlupe“) und sind unfähig schnell zu laufen oder zu springen. Die Muskelschwäche ist langsam progredient, gewöhnlich ohne faziale, respiratorische oder kardiale Beteiligung.

Manifestation im Erwachsenenalter (ca. 5 % aller Betroffenen): Diese Form der NM ist in ihrem Phänotyp und in ihrem Verlauf sehr variabel. Die meisten Betroffenen entwickeln im Alter zwischen 20 und 50 Jahren eine generalisierte Muskelschwäche ohne vorangehende Anzeichen oder bekannte Familienanamnese. Die Erkrankung verläuft meist rasch progredient. Nicht untypisch für diese Verlaufsform der NM ist eine Myalgie. Eine respiratorische oder kardiale Beteiligung tritt gewöhnlich eher nicht auf, aber falls doch vorhanden, geht sie oft einher mit zunehmender Muskelschwäche.

Genetik

Bisher wurden Mutationen in 8 Genen (ACTA1, NEB, TPM3, TPM2, TNNT1, CFL2, KBTBD13, KLHL40) identifiziert, die alle bis auf KBTBD13 und KLHL40 für Bestandteile der dünnen Sarkomerfilamente kodieren. Je nach zugrundeliegendem Gen und jeweiliger Mutation kann die NM einem autosomal dominanten oder einem autosomal rezessiven Erbgang folgen. In etwa der Hälfte der Fälle tritt die Erkrankung sporadisch - ohne positive Familienanamnese – auf, hierbei handelt es sich häufig um autosomal dominante Neumutationen.

• Mutationen in ACTA1 und NEB stellen die häufigsten Ursachen für eine NM dar.
• Insgesamt ca. 15-25 % aller Betroffenen mit NM tragen eine Mutation in ACTA1. Insbesondere bei den schweren kongenitalen Verlaufsformen sind genetische Veränderungen in diesem Gen häufig und verursachen bis zu 50 % der Fälle. Häufig handelt es sich um autosomal dominante Neumutationen. Es sind aber auch familiäre Fälle mit sowohl autosomal dominanter als auch autosomal rezessiver Vererbung und einer großen phänotypischen Variabilität – auch innerhalb einer Familie – beschrieben.
• Mutationen des außergewöhnlich großen Gens NEB sollen für bis zu 50 % aller NM verantwortlich sein. Hier liegt ein autosomal rezessiver Erbgang vor.
• Mutationen in TPM3 sind für ca. 2-3 % der Fälle verantwortlich. Patienten, bei denen die Nemaline bodies nur in langsamen Typ 1 Muskelfasern vorkommen oder Fasertypdisproportionen die einzigen histologischen Befunde darstellen, sollten auf Veränderungen in diesem Gen getestet werden. 
• Eine Analyse von TPM2 sollte besonders bei milden, dominanten Verläufen in Betracht gezogen werden.
• Mutationen in den Genen TNNT1 und CFL2 sind selten. 
• Als Founder-Mutation in bestimmten Bevölkerungsgruppen sollte eine Mutation im Gen TNNT1 (c.538G>T; p.Glu180X) bei Patienten aus der Bevölkerungsgruppe der Amischen (Carrier Frequenz 1 : 500) sowie eine 2502bp Deletion des Exons 55 im Gen NEB in der Bevölkerung mit jüdisch aschkenasischer Abstammung (Carrier Frequenz 1 : 100) berücksichtigt werden.
• Mutationen im Gen KLHL40 wurden in schweren kongenitalen Verlaufsformen der NM mit autosomal reszessiver Vererbung gefunden. Bei Patienten mit pränatalen Symptomen und/oder Kontrakturen sollte dieses Gen in Betracht gezogen werden.