Paragangliom-Phäochromozytom-Syndrom - Typ PGL1, PGL3 und PGL4

Klinische Symptomatik

Das hereditäre Paragangliom-Phäochromozytom-Syndrom ist durch das Auftreten von Paragangliomen (von endokrinen Geweben ausgehende Tumore, die sich symmetrisch der paravertebralen Achse von der Schädelbasis zum Becken bilden) sowie Phäochromozytomen gekennzeichnet.

Klinisch fallen Paragangliome des sympathischen Systems durch Hypersekretion von Katecholaminen auf, Paragangliome des parasympathischen Systems sind meist nicht-sekretierend. Extra-adrenale parasympathische Paragangliome treten meist an Kopf und Nacken auf und sind in ca. 95 % der Fälle vom nicht-sekretierenden Typ. Im Gegensatz dazu sind die auf Thorax, Abdomen und Becken beschränkten sympathischen extra-adrenalen Paragangliome typischerweise Katecholamin-sekretierend (wie auch die meisten Phäochromozytome) und mit einem erhöhten Risiko einer malignen Transformation behaftet.

Eine Hypersekretion an Katecholaminen kann zu klinischen Symptomen wie Hypertonie, Kopfschmerz, episodischen Schweißausbrüchen und Palpitation führen.

• Parasympathische Paragangliome von Kopf und Nacken (Karotidkörper Paragangliom, Vagales Paragangliom und Jugulares Paragangliom), in der Regel nicht sezernierend
• Sympathische Paragangliome des Thorax, Abdomen und Beckens, i.d.R. Katecholamin sezernierend
• Phäochromozytome und extra-adrenale Paragangliome des sympathischen Nervensystems
• Klarzellige Nierenzellkarzinome und papilläre Schilddrüsenkarzinome
• Gastrointestinale Stroma-Tumore

Genetik

Das hereditäre Paragangliom-Phäochromozytom-Syndrom wird durch Keimbahnmutationen in den Genen SDHB, SDHC und SDHD verursacht, die drei der vier Untereinheiten des mitochondrialen Atmungskettenenzyms Succinat-Dehydrogenase (SDH) kodieren. Es werden drei Formen des hereditären Paragangliom-Phäochromozytom Syndroms unterschieden, die klinisch jedoch nicht eindeutig abgrenzbar sind:

• PGL1: SDHD, Chromosom 11q23, (Baysal et al 2000)
• PGL3: SDHC , Chromosom 1q23.3), (Niemann & Muller 2000)
• PGL4: SDHB, Chromosom 1p36.1, (Astuti et al 2001)

Ca. 70 % aller familiären Paragangliome von Kopf und Nacken werden durch Keimbahnmutationen in SDHD verursacht, wohingegen Paragangliome des sympathischen Nervensystems häufiger durch Mutationen in SDHB verursacht werden. Ca. 40 % der Patienten mit einem Paragangliom von Kopf und Nacken und 10 % der Patienten mit einem extra-adrenalen Paragangliom oder Phäochromozytom sind Träger einer Keimbahnmutation in einem der SDH-Gene. Die Vererbung folgt einem autosomal dominanten Erbgang. Das Gen PGL1 (SDHD) unterliegt zusätzlich einer epigenetischen Prägung (maternales Imprinting), d.h. die Erkrankung kann nur über die väterliche Genkopie weitergegeben werden (bei Mutation auf dem väterlichen SDHD-Allel) (Heutink et al 1992; Baysal et al. 2008).