Sprechstunden/ Spezialsprechstunden am MGZ
1649
Peutz-Jeghers-Syndrom
Diagnostik über folgende genetische Analyse(n)/Panel möglich
Klinische Symptomatik
Das Peutz-Jeghers-Syndrom (PJS) ist eine autosomal dominant vererbte Erkrankung, die durch das Auftreten von chrarakteristischen Polypen im Gastrointestinaltrakt und Pigmentflecken auf Lippen- und Wangenschleimhaut gekennzeichnet ist. Die Polypen entwickeln sich am häufigsten im Dünndarm, daneben aber auch im Dickdarm und im Magen. Histologisch sind die hamartomatösen Peutz-Jeghers-Polypen durch eine ausgeprägte, sich baumartig aufzweigende und fein verästelte Lamina muscularis mucosae gekennzeichnet, was die Abgrenzung zu anderen polypösen Erkrankungen ermöglicht. Die Polypen sind mit einem erhöhten Karzinomrisiko assoziiert. Neben diesen typischen "Peutz-Jeghers-Polypen" können auch Polypen anderer Histologie, z. B. Adenome, vorliegen. Zusätzlich besteht auch ein erhöhtes Risiko für Tumorerkrankungen in anderen Geweben (Brust, Ovarien, Zervix, Endometrium, Hoden und Pankreas).
Die periorale Pigmentierung und die Pigmentierung der Lippen- und Mundschleimhaut treten in der Regel in der Kindheit auf und können im Erwachsenenalter wieder verblassen. Es gibt aber auch Patienten völlig ohne Pigmetflecken, oder Patienten mit einer Hyperpigmentierung im Bereich der Augen.
Genetik
Das auf Chromosom 19q13.3 lokalisierte Gen STK11 besteht aus 9 Exons und kodiert für eine 433 Aminosäuren umfassende zytoplasmatische Serin/Threonin Kinase, die an der Regulation von Zellteilungs-, Differenzierungs- oder Signaltransduktionsprozessen beteiligt ist.
Bei ca. 60 % der Peutz-Jeghers-Patienten sind Mutationen in STK11 nachweisbar. In ca. 10-20 % der PJS-Patienten sind Neumutationen für die Erkrankung verantwortlich. Bei etwa 90 % der Familienmitglieder, die eine STK11-Mutation geerbt haben, manifestiert sich die Erkrankung. Bis zum 60. Lebensjahr entwickelt die Hälfte der Patienten einen bösartigen Tumor.
Ausführliche Information
Die klassischen Symptome des autosomal-dominant vererbten Peutz-Jeghers-Syndroms (PJS) sind eine mukokutane Hyperpigmentierung und gastrointestinale Polyposis, die bereits im Kindesalter zu Anämie und Ileus-Symptomatik (Invagination) führen kann [1]. Die Inzidenz liegt bei 1:50.000–1:200.000 [2]. Peutz-Jeghers-Polypen (PJP) haben im Sinne hamartomatöser Polypen histologisch eine charakteristische baumartig verästelte Lamina muscularis mucosae. Sie können im gesamten Gastrointestinaltrakt vorliegen, insbesondere jedoch im Dünndarm und Dickdarm [3], selten auch extraintestinal (z. B. in den ableitenden Harnwegen, den Bronchien oder der Gallenblase).
Ursächlich sind Loss-of-function-Varianten in STK11, welches für eine Serin/Threonin-Kinase kodiert, die an der Regulation von Zellzykluskontrolle und Apoptose beteiligt ist. Eine ursächliche Veränderung wird bei 94% der Patienten in STK11 nachgewiesen, 25% sind Neumutationen [4]. Hinsichtlich der Genotyp-Phänotyp-Korrelation gibt es Hinweise, dass trunkierende Mutationen mit einer stärker ausgeprägten Polyposis und früheren Manifestation einhergehen [5]. Liegen diese in der Kinase-Domäne XI zeigen die Polypen zudem ein erhöhtes Dysplasierisiko [6].
Das bereits im jungen Erwachsenenalter erhöhte und ab dem 50. LJ zusätzlich deutlich ansteigende Karzinomrisiko betrifft mit 40% das Kolon, mit 30% den Magen und mit 13% den Dünndarm. Die Beteiligung der PJP als Vorläufer für diese Neoplasien ist umstritten. Das LZR für Pankreaskarzinome liegt bei 36 %, für Mammakarzinome bei 54% (auch prämenopausal), für Endometrium- und Zervixkarzinome bei ca. 10% [2, 4]. Auch ist eine Häufung von multifokalen gutartigen Ovarialtumoren beschrieben (ca. 21 %), histologischmeist sogenannte Sex-Cord-Tumorenmit annulärenTubuli (SCTAT). Männer mit PJS haben ein
erhöhtes Risiko für meist gutartige Gonadentumoren (ca. 9%), v. a. großzellige kalzifizierende Sertoli-Zell Tumoren (LCCSCT), die bereits präpubertär entstehen können.
Bei 95% der Patienten finden sich bereits im Kindesalter melanozytäre Makulae, v. a. im Gesicht (perioral an der Grenze des Lippenrots, um die Augen und Nasenlöcher sowie intraoral), ggf. auch perianal und an den Fingern. Bis auf die intraoralen Hyperpigmentierungen verblassen sie meist bis zum Erwachsenenalter [2]. Die klinischen Diagnosekriterien sind in folgender Tabelle wiedergegeben.
Diagnosekriterien für das Peutz-Jeghers-Syndrom(eines muss erfüllt sein)
|
– ≥2 histologisch bestätigte PJP |
|
– PJP (≥1) bei einer Person mit positiver FA für ein PJS |
|
Charakteristische Hyperpigmentierung bei einer Person mit positiver FA für ein PJS |
|
– PJP (≥1) bei einer Person mit charakteristischer Hyperpigmentierung |
* oder 5–10 Jahre vor dem frühesten Erkrankungsalter in der Familie CTComputertomographie, LJLebensjahr, MRTMagnetresonanztomograpie, PHTS PTEN-Hamartoma- Tumor-Syndrom
Ein internationales Expertenpanel hat 2010 Vorsorgeempfehlungen publiziert [2, 4], die in folgender Tabelle zusammengefasst sind.
Früherkennungsuntersuchungen beim Peutz-Jeghers-Syndrom
|
Ab dem 8. bzw. 18. LJ* |
|
Ösophagogastroduodenoskopie alle 3 Jahre Kapselendoskopie alle 3 Jahre (Entfernung großer Polypen >1,5 cm mittels Doppel-Ballon-Enteroskopie) |
|
Koloskopie alle 3 Jahre |
|
Ab dem 30. LJ zusätzlich: |
|
Pankreasuntersuchung mittels MRCP oder Endosonographie alle 1–2 Jahre |
|
Für Frauen ab dem 18. LJ zusätzlich: |
|
Monatliche Selbstuntersuchung der Brust, halbjährliche klinische Untersuchung Jährlich transvaginaler Ultraschall und CA125-Bestimmung Jährlich vaginale Untersuchungmit PAP-Abstrich |
|
Für Frauen ab dem 25. LJ zusätzlich: |
|
Jährliche bildgebende Untersuchung (MRT der Brust oder Mammographie) |
|
Für Jungen/Männer ab Geburt zusätzlich: |
|
Jährliche Hodenuntersuchung, ggf. Sonographie |
* Eine erste endoskopische Untersuchung wird mit 8 Jahren empfohlen. Bei Auffälligkeiten sollten anschließend 3-jährliche Kontrollen erfolgen, bei unauffälligem Befund erfolgt die nächste Untersuchung im Alter von 18 Jahren. LJLebensjahr, MRCP Magnetresonanz-Cholangiopankreatikografie, MRT Magnetresonanztomographie, PAP pankreatitisassoziiertes Protein
Quellen:
[1] Hinds R, Philp C, Hyer W, Fell JM (2004) Complications of childhood Peutz-Jeghers syndrome: implications for pediatric screening. J Pediatr GastroenterolNutr 39:219–220
[2] Beggs AD, Latchford AR, Vasen HFA et al (2010) Peutz-Jeghers syndrome: a systematic review and recommendations for management. Gut 59:975–986. https://doi.org/10.1136/gut.2009.198499
[3] Utsunomiya J, Gocho H, Miyanaga T et al (1975) Peutz-Jeghers syndrome: its natural course and management. JohnsHopkinsMedJ136:71–82
[4] Syngal S, Brand RE, Church JM et al (2015) ACG clinical guideline: genetic testing and management of hereditary gastrointestinal cancer syndromes. Am J Gastroenterol 110:223–262. https://doi.org/10.1038/ajg.2014.435
[5] Salloch H, Reinacher-Schick A, Schulmann K et al (2010) Truncating mutations in Peutz-Jeghers syndrome are associated with more polyps, surgical interventions and cancers. Int J Colorectal Dis 25:97–107. https://doi.org/10.1007/s00384-009-0793-0
[6] Wang Z, Wu B, Mosig RA et al (2014) STK11 domain XI mutations: candidate genetic drivers leading to the development of dysplastic polyps in Peutz-Jeghers syndrome. HumMutat 35:851–858. https://doi.org/10.1002/humu.22549