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Silver-Russell-Syndrom

Untersuchte Gene

Klinische Symptomatik

Die führenden Stigmata des Silver-Russell-Syndroms (SRS) sind ein proportionierter primordialer Kleinwuchs, niedriges Geburtsgewicht und typische Dysmorphiestigmata wie ein dreieckig wirkendes Gesicht mit prominenter Stirn, nach unten gerichtete Mundwinkel und leicht spitz zulaufendes, meist kleines Kinn. Der Kopfumfang ist, bezogen auf das Alter, in der Regel normal. Der Kleinwuchs (meist–2SD) bleibt bestehen und kann eine Indikation für eine Wachstumshormontherapie darstellen. Ohne Therapie müssen die zu erwartenden Endgrößen mit ca. 140 cm für Mädchen und 150 cm für Jungen angegeben werden. Im täglichen Umgang mit den Kindern stellt die Sicherung einer ausreichenden Nahrungsaufnahme wegen Verweigerung ein oft großes Problem dar, Hypoglykämien können auftreten. Die Muskulatur und der Habitus sind zart. Es kann eine milde mentale Retardierung vorliegen.

Zu den weiteren Symptomen zählen
 
Skelett
  • Klinodaktylie
  • Kamptodaktylie (ggf. mit distaler Arthrogrypose)
  • Asymmetrien bis hin zur Hemihypertrophie
  • Verzögertes Knochenalter
Urogenitalsystem
  • Hypospadie
  • Uretherfehlbildungen
  • Inguinalhernien
Weitere Symptome
  • Herzfehler
  • Gastroösophagealer Reflux
  • Café au lait Flecken

Genetik

Ursache eines SRS sind genetische Mechanismen, die zu einer Methylierungsstörung führen. Betroffen ist am häufigsten das Chromosom 11 (Chromosomenregion 11p15.5, meistens Epimutation mit Hypomethylierung von ICR1 auf dem paternalen Allel), seltener betroffen ist das Chromosom 7 (Chromosomenregionen 7q32 und 7p12, meistens maternale uniparentale Disomie 7). Mit einer methylierungssensitiven MLPA werden Veränderungen der Methylierung in diesen Regionen sowie der Pathomechanismus (Epimutation, UPD oder Mikrodeletion/-duplikation) erfasst.

Chromosom 11

Der Chromosomenbereich 11p15.5 enthält zwei Regionen, die der Regulation durch Imprinting mit eigenen ICRs (imprinting center region) unterliegen.

ICR1 (H19/IGF2: IG-DMR: intergenic-differentially methylated region, DMR1) kontrolliert die Expression der Gene H19 und IGF2 (insulin-like growth factor). Auf dem maternalen Allel liegt keine Methylierung von ICR1 vor. Ein Insulator zwischen den Genen IGF2 und H19 verhindert den Einfluss des H19-Enhancers auf IGF2IGF2 wird nicht exprimiert.

Auf dem paternalen Allel verhindert eine Methylierung von ICR1 die Insulatorwirkung, der Enhancer von H19 aktiviert die Expression von IGF2. Das wachstumsfördernde IGF2 wird also normalerweise nur von dem paternalen Allel exprimiert. 40 % der Kinder mit Silver-Russell-Syndrom weisen eine Hypomethylierung von ICR1 auf dem paternalen Allel auf, so dass eine zu geringe Expression des wachstumsfördernden Gens IGF2 resultiert.

ICR2 (KCNQ1OT1:TSS-DMR: transcription start site-differentially methylated region, DMR2) kontrolliert die Expression von verschiedenen Genen, u.a. KCNQ1, einem negativen Regulator für die Zellproliferation. Normalerweise ist auf dem maternalen Allel die ICR2 methyliert, was zu einer Expression unter anderem von KCNQ1 führt. Die zusätzliche Methylierung von ICR2 auf dem paternalen Allel führt zur Expression von KCNQ1 und somit zu einer zusätzlichen Inhibierung der Zellteilung.

Seltener als eine Epimutation ist eine maternale Mikroduplikation / strukturelle Aberration in 11p15

Chromosom 7

Auf Chromosom 7 sind zwei Genregionen bekannt, die einem Imprinting unterliegen: 7q32 (MEST: alt-TSS-DMR) und 7p12 (GRB10: alt-TSS-DMR), in der auch das Kandidatengen GRB10 (growth factor receptor bound protein 10) liegt. Bei ca. 10 % der Kinder mit SRS ist eine maternale uniparentale Disomie 7 (UPD7) nachweisbar. Diese resultiert meist aus einer initial trisomen fetalen Anlage. Nach postzygotischer Trisomiekorrektur verbleiben die beiden maternalen Chromosomen 7. Sehr selten ist der Fall einer segmentalen uniparentalen Disomie. Darüber hinaus wurden in Einzelfällen strukturelle Veränderungen, eine Deletion 7q21.1-q21.3 oder eine Duplikation 7p11.2-p12, nachgewiesen.

H19/IGF2: IG-DMR: intergenic-differentially methylated region (ICR1), KCNQ1OT1:TSS-DMR: transcription start site-differentially methylated region (ICR2)

Literatur: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1324/; EMQN best practice guidelines, Eggermann et al. 2016 EJHG 24:1377-87

Genetische Differentialdiagnostik:

Bei etwa 40% der SRS-Fälle lässt sich keine Methylierungsstörung nachweisen, was auf genetische Heterogenität und die Beteiligung anderer Gene hindeutet. Bei einigen Patienten mit einem Silver-Russell-Phänotyp wurde eine veränderte Methylierung in der Region 14q32.2 (Temple Syndrom) nachgewiesen. Seltene genetische Ursachen, die zu einem SRS-ähnlichen Phänotyp mit intrauteriner Wachstumsretardierung und Kleinwuchs führen, können durch eine NGS-Paneldiagnostik (Gene CCDC8, CDKN1C, CUL7, LIG4, OBSL1, SAMD9, TRIM37) abgeklärt werden:

  • Bei dem Kleinwuchs-Syndrom IMAGe-Syndrom wurden Mutationen in der PCNA-Bindestelle des Gens CDKN1C nachgewiesen. Für das IMAGe-Syndom sind eine intrauterine Wachstumsverzögerung, metaphysäre Dysplasie mit verkürzten Gliedmaßen, kongenitale adrenale Hypoplasie und Genitalanomalien charakteristisch.
  • Das 3-M-Syndrom ist gekennzeichnet durch eine schwere prä- und postnatale Wachstumsretardierung (endgültige Körpergröße meist 5-6 SD unter dem Mittelwert), einen charakteristischen fazialen Aspekt (dreieckiges Gesichts, fleischige Ohrläppchen, bulböse Nase) und eine normale Intelligenz. Weitere Merkmale sind ein kurzer breiter Hals, markante M. Trapezii, Deformation des Sternums, kurzer Thorax, Scapulae alatae, Hyperlordose, kurze fünfte Finger und überstreckbare Gelenke. Bei männlichen Betroffenen mit 3-M-Syndrom liegt ein Hypogonadismus, gelegentlich eine Hypospadie vor. Das 3-M-Syndrom wird durch biallelische pathogene Varianten in einem von drei Genen (CUL7, OBSL1 oder CCDC8) verursacht; die Vererbung ist autosomal rezessiv.
  • Der MULIBREY-Nanismus ist ein schweres pränatales Kleinwuchs-Syndrom mit charakteristischen Dysmorphien und variablem Phänotyp, der teilweise mit dem Silver-Russell Syndrom überlappt. Die neurologische Entwicklung ist unauffällig, andere Organsysteme können aber beteiligt sein (insb. kardiale Beteiligung als Perikarditis, Hypogonadismus). Ursache sind biallelische pathogene Varianten des TRIM37-Gens; die Vererbung ist autosomal rezessiv.
  • Das MIRAGE-Syndrom (schwere primäre Nebenniereninsuffizienz, intrauterine Wachstumsretardierung und rekurrente Infektionen) wird durch heterozygote pathogene Varianten des SAMD9-Gens verursacht; die Vererbung ist autosomal dominant, in der Regel handelt es sich um de novo Mutationen.
  • Das LIG4-Syndrom ist ein Kleinwuchssyndrom, das typischerweise mit einer Mikrozephalie, fazialen Dysmorphien, einer Entwicklungsverzögerung und rekurrenten Infektionen einhergeht, wobei der Phänotyp sehr variabel sein kann. Ein IgG-Mangel und eine verminderte B-Zell-Anzahl sind typisch bei betroffenen Kindern. Ein Knochenmarkversagen und hämatologische Neoplasien können in späterem Lebensalter auftreten. Ursächlich sind autosomal rezessive Mutationen des LIG4-Gens.
Häufigkeit

1 : 3 000 - 1 : 10 000

Indikation

Diagnosesicherung bzw. Identifizierung des Mutationstyps bei o. g. Symptomen

Stufendiagnostik

SRS Methylierungstest 11p15 und 7p12, 7q32

MS MLPA, Methylierungs-sensitive MLPA

Methode zur Bestimmung des Methylierungsstatus und zum Nachweis von Deletionen / Duplikationen in der Region 11p15 und 7p12, 7q32;

bei Hinweis auf eine UPD11 oder UPD7: >> Empfehlung für Abklärung mittels Mikrosatellitenanalyse.

Material 2-4 ml EDTA-Blut
Dauer
3-6 Wochen

 

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