Spinocerebelläre Ataxie Typ 1 (SCA1)

Klinische Symptomatik

Die verschiedenen Formen der autosomal dominanten spinocerebellären Ataxien manifestieren sich in der Regel im Erwachsenenalter. Da sie alle eine ähnliche Symptomatik zeigen, können sie klinisch häufig nicht oder nur bedingt unterschieden werden.

Die Spinocerebelläre Ataxie Typ 1 (SCA1) ist durch eine progressive cerebelläre Ataxie, Dysarthrie und letztendlich bulbäre Dysfunktion gekennzeichnet. Der Erkrankungsbeginn liegt i.d.R. in der 3. bis 4. Lebensdekade, selten in der Kindheit. Im Anfangsstadium manifestiert sich die Erkrankung häufig mit einer Gangstörung, einer verwaschenen Sprache, Gleichgewichtsstörungen und einer milden Dysphagie. Klinisch-neurologisch können weiterhin eine Hyperreflexie, hypermetrische Sakkaden und Nystagmus auffallen. Im weiteren Krankheitsverlauf werden eine Dysdiadochokinese, extrapyramidale Zeichen einschließlich Dystonie und choreatiforme Bewegungsstörungen, eine Hirnstammbeteiligung, Muskelatrophien und eine schwere Dysphagie beobachtet. Optikusatrophien, Störungen der Okulomotorik und kognitive Einbußen sind bei einigen Patienten beschrieben. In bildgebenden Verfahren zeigt sich eine OPCA (olivopontocerebelläre Atrophie).

Genetik

Die SCA1 wird durch die Verlängerung eines CAG-Nukleotidtripletts des Gens ATX1 (Ataxin 1) im kurzen Arm von Chromosom 6p22.3 verursacht. Die Triplett-Wiederholung liegt im translatierten Bereich von Ataxin 1. Durch den Einbau einer zu großen Anzahl von Glutaminresten kommt es zu einer strukturellen Veränderung des entsprechenden Proteins, die dann krankheitsverursachend ist. Die physiologische Funktion des Ataxin 1-Genproduktes ist nicht bekannt, es zeigt keine Ähnlichkeit zu bisher bekannten Proteinen. Statistisch ist eine höhere Triplettanzahl mit einem früheren Krankheitsbeginn und einem rascheren Krankheitsverlauf verknüpft. Eine strenge Korrelation zwischen Triplettzahl und Manifestationsalter ist jedoch nicht möglich.

Die SCA1 wird autosomal dominant vererbt. Bei der Untersuchung großer SCA1-Familien zeigt sich eine instabile Vererbung verlängerter CAG-Tripletts bei ca. 2/3 aller Eltern-Kind-Transmissionen. Bei der Vererbung über die männliche Keimbahn tritt überwiegend eine weitere Expansion auf (durchschnittliche Zunahme 3,3 CAG Repeats). Dies führt zu einer Antizipation, d.h. einer früheren Manifestation der Erkrankung in der folgenden Generation. Bei der Vererbung pathologisch verlängerter Tripletts durch die weibliche Keimbahn bleibt die Anzahl der Tripletts eher stabil oder es kommt sogar zu einer leichten Kontraktion.