Spinocerebelläre Ataxie Typ 3 (SCA3)

Synonyme

Klinische Symptomatik

Die verschiedenen Formen der autosomal dominanten spinocerebellären Ataxien manifestieren sich in der Regel im Erwachsenenalter. Da sie alle eine ähnliche Symptomatik zeigen, können sie klinisch häufig nicht oder nur bedingt unterschieden werden. Sie äußern sich durch eine cerebellär bedingte Gang- und Standataxie, Dysarthrie, Störungen der Okulomotorik, muskuläre Hypotonie, Dysdiadochokinese, Intentionstremor und extrapyramidale Symptome. Pyramidenbahnzeichen, Beteiligung des peripheren Nervensystems (Polyneuropathie) und autonomer Systeme (imperativer Harndrang, Impotenz, orthostatische Dysregulation) können auftreten.

Die Spinocerebelläre Ataxie Typ 3 (SCA3) oder Machado-Joseph-Disease (MJD) äußert sich durch eine cerebelläre Ataxie und Pyramidenbahnzeichen (Typ II), variabel vergesellschaftet mit einem dyston-rigiden extrapyramidalen Syndrom (Typ I) oder einer peripheren Amyotrophie (Typ III). Als relativ spezifisch für die SCA3 gelten ausgeprägte progressive Augenbewegungsstörungen. Der Erkrankungsbeginn der SCA3 variiert vom Kindes- bis zum Erwachsenenalter (10. - 70. Lebensjahr), liegt jedoch typischerweise in der 4. Lebensdekade.

Genetik

Die SCA3 oder MJD wird durch die Verlängerung eines CAG-Nukleotidtripletts im Gen ATX3 (Ataxin 3, MJD) auf dem langen Arm von Chromosom (14q32.12) verursacht. Durch den Einbau einer zu langen Abfolge von Glutaminresten kommt es zur Synthese eines strukturell veränderten Proteins. Die Proteinsequenz des MJD-Genprodukts zeigt keine Ähnlichkeiten zu bisher bekannten Proteinen. Es findet sich eine statistische Korrelation zwischen der Anzahl der Nukleotidtripletts und dem Manifestationsalter. Die MJD wird autosomal dominant vererbt. Pathologisch verlängerte Triplett-Wiederholungen zeigen bei der Weitergabe an die nächste Generation eine ausgeprägte Instabilität. Verlängerungen bis 8 Tripletts und Verkürzungen um 5 Tripletts sind beschrieben, wobei die Instabilität bei der Vererbung über die männliche Keimbahn deutlicher ausgeprägt ist.