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Spinocerebelläre Ataxie Typ 7 (SCA7)

Untersuchte Gene

Klinische Symptomatik

Patienten mit einer Spinocerebellären Ataxie Typ 7 (SCA7) zeigen eine progressive cerebelläre Ataxie, Dysarthrie und Dysphagie, die sich klinisch oft nicht von anderen autosomal dominanten spinocerebellären Ataxien unterscheiden läßt. Kennzeichnend für die SCA7 ist aber eine progressive Sehstörung durch eine Makuladegeneration sowie eine Ophthalmoplegie, die der cerebellären Symptomatik vorausgehen kann oder aber – insbesondere bei spät manifestierenden milderen Formen - erst im Verlauf auffällig wird. Eine weitere Besonderheit ist ein sehr variabler Erkrankungsbeginn: erste Symptome können bereits im frühesten Kindesalters bestehen oder sich erst im hohen Erwachsenenalter manifestieren; Bei Beginn in der frühen Kindheit verläuft die Erkrankung beschleunigt. Typischerweise werden dann nicht Ataxie oder Sehstörungen auffällig, sondern eine ausgeprägte muskuläre Hypotonie, Gedeihstörung und eine Entwicklungsretardierung bzw. -regression. In bildgebenden Verfahren zeigt sich bei Patienten mit SCA7 eine pontocerebelläre Atrophie.

Genetik

Die SCA7 wird durch die Verlängerung eines CAG-Nukleotidtripletts im Gen ATXN7 (Ataxin 7) im kurzen Arm von Chromosom 3p14.1 verursacht. Die Triplett-Wiederholung liegt im translatierten Bereich (Exon 1) des Gens ATXN1. Durch den Einbau einer zu großen Anzahl von Glutaminresten kommt es zu einer strukturellen Veränderung des entsprechenden Proteins, die dann krankheitsverursachend ist. Die physiologische Funktion des Ataxin7-Proteins ist weitestgehend unbekannt. Statistisch ist eine höhere Triplettanzahl mit einem früheren Krankheitsbeginn und einem rascheren Krankheitsverlauf verknüpft. Bei frühkindlichen Formen finden sich oft mehr als 100 Triplett-Repeats. Die SCA7 wird autosomal dominant vererbt, sporadische Fälle sind jedoch auch beschrieben. Bei der Vererbung eines verlängerten Triplett-Repeats von einer Generation zur nächsten, vor allem über die männliche Keimbahn, tritt überwiegend eine weitere Expansion auf. Dies führt zu einer Antizipation, d.h. einer früheren Manifestation der Erkrankung in der folgenden Generation. Verglichen mit anderen Erkrankungen, die auf CAG-Repeats beruhen, ist diese Antizipation besonders ausgeprägt. Dies kann – insbesondere bei frühkindlichen Verlaufsformen – eine sporadische Erkrankung vortäuschen.

  Triplett-Repeats
Normalallel 4 - 19
Intermediärallel (mutable normal), meiotisch instabil 28 - 33 (mutable normal)
Reduzierte Penetranz, meiotisch instabil 34 - 36
Pathologisches Allel, volle Penetranz >36 - 460
Häufigkeit

Die SCA7 hat eine geschätzte Prävalenz von unter 1 : 100 000 und macht in unterschiedlichen Ethnien ca. 2 % der autosomal dominant vererblichen Spinocerebellären Ataxien aus.

Indikation
  • Stand- und Gangataxie unklarer Ätiologie im Erwachsenen- und Kindesalter
  • Progressive Retinadegeneration und Ataxie
  • Muskuläre Hypotonie und pontocerebelläre Atrophie im Kindesalter
  • Prädiktive Diagnostik bei Risikopersonen in betroffenen Familien nur nach genetischer Beratung
Methodik Next Generation Sequencing (NGS)

Parallele Sequenzierung mehrerer Gene


Material 2-4 ml EDTA-Blut
Dauer
3-6 Wochen

 

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