Übersicht: Differentialdiagnostik frühkindlicher Epilepsien

Allgemeine Informationen

Bei frühkindlichen Epilepsien sind differentialdiagnostisch insbesondere die folgenden
Epilepsieformen zu berücksichtigen:

Diagnostik über cerebrale Bildgebung
Epilepsien, die ätiologisch primär über eine cerebrale Bildgebung eingeordnet werden können.
Hiermit werden z. B. hypoxisch-ischämische Schädigungen oder strukturelle Hirnfehlbildungen erkannt. Die bildgebenden Befunde eröffnen potentiell Möglichkeiten einer neurochirurgischen Intervention oder auch einer gezielten genetischen Diagnostik.

Diagnostik über Stoffwechselanalyse
Epilepsien, die primär über eine Stoffwechseldiagnostik erkannt werden. Hierzu gehören eine Vielzahl von Formen, darunter z. B. auch epileptische Enzephalopathien auf dem Boden einer mitochondrialen Funktionsstörung. Besondere Berücksichtigung in der selektiven Stoffwechseldiagnostik sollten die seltenen Formen stoffwechselbedingter Epilepsien finden, die potentiell effektiv behandelbar sind.

Dazu zählen insbesondere:

• Pyridoxin- (und Folinsäure) abhängige Epilepsie
– diagnostischer Therapieversuch
– biochemisch: A-AASA und Pipecolinsäure erhöht
– molekulargenetisch: Mutationen im Gen ALDH7A1
• Pyridoxalphosphat-abhängige Epilepsie
– diagnostischer Therapieversuch
– biochemisch: PNPO erniedrigt, evtl. Neurotransmitterveränderungen i.L., Vanillactat i.U.
– molekulargenetisch: Mutationen im Gen PNPO
• Glukosetransporter-Defekt
– biochemisch: Quotient Liquorglukose /Blutglukose < 0,45
– Ansprechen auf ketogene Diät
– molekulargenetisch: Mutationen im Gen SLC2A1
• Kreatinsynthese-Defekt (insb. Guanidinoazetat-Methyltransferase (GAMT)-Defizienz)
– biochemisch: Guanidinoazetat i.U.
– molekulargenetisch: Mutation im Gen GAMT
• Serinsynthese-Defekt (insb. 3-Phosphoglyzerat-Dehydrogenase-Defizienz)
– biochemisch: AS i.L oder Plasma: Serin erniedrigt
– Enzymdiagnostik an Fibroblasten
– molekulargenetisch: Mutationen im Gen PHGDH

Diagnostik über Molekulargenetik
Um die Auswahl molekulargenetischer Untersuchungen bei Patienten mit einer frühkindlichen Epilepsie zu erleichtern, möchten wir Ihnen eine tabellarische Aufstellung einiger wichtiger Epilepsie-assoziierter Gene anbieten, die sich an klinischen Kriterien – insbesondere dem Alter bei Anfallsmanifestation – orientiert.

Frühkindliche schwere Epilepsien, epileptische Enzephalopathien (Manifestation im ersten Lebensjahr)

Gen	Manifestation	Geschlecht	PMR	Familienanamnese	Leitsymptome/Syndrom
SCN1A	2–12 Monate	M/W	+/–	meist sporadisch	Dravet-Syndrom: wiederholte Anfälle, häufig fiebergebunden oder andere Provokationsfaktoren, häufig prolongiert. Semiologie bunt und im Verlauf variabel. Initial normale Entwicklung, später psychomotorische Verlangsamung, evtl. weitere neurolog. Defizite
PCDH19	6–36 Monate	W	+/–	sporadisch oder fast ausschließlich weibliche Betroffene!	DD zu Dravet bei Mädchen, evtl. autistisches oder aggressives Verhalten. Prognose insgesamt besser als bei SCN1A-Mutationen. Besonderer Erbgang! Stufendiagnostik bei V.a. Dravet-Syndrom: 1. SCN1A 2. bei Mädchen: PCDH19
STXBP1	≤ 4 Monate	M/W	++	meist sporadisch	Therapierefraktäre infantile Spasmen, tonische oder myoklonische Anfälle. Nur teilweise „suppression-burst“ im EEG, nur teilweise klinische Kriterien des Ohtahara-Syndroms erfüllt, häufig Evolution zum West-Syndrom. Immer mentale Retardierung /Verhaltensauffälligkeiten. Neurologische Defizite (Ataxie/evtl.Gehunfähigkeit)
ARX	1–12 Monate	M	++	sporadisch oder nur männliche Betroffene!	Therapieschwierige Epilepsie, psychomotorische Retardierung, evtl. Hypsarrhythmie im EEG, evtl. Dystonie
CDKL5	≤ 3 Monate	W(M)	++	meist sporadisch, meist weibliche Betroffene	Schwere Hypotonie als Säugling, sehr frühe, sehr häufige und therapierefraktäre Anfälle, unterschiedliche Anfallsformen, evtl. Hypsarrhythmie im EEG, evtl. atypisches Rett-Syndrom (Schlafstörungen, später Handstereotypien, neurologische Defizite)
FOXG1	unterschiedlich	W(M)	++	meist sporadisch	„Kongenitales Rett-Syndrom“: primäre psychomotorische Retardierung, kein Augenkontakt, Hypotonie und Irritabilität im Neugeborenenalter, im Verlauf Mikrozephalie
SLC2A1 (GLUT1)	meist 1–4 Monate	M/W	+/–	meist sporadisch, evtl. autos. dom. Familienanamnese	Unterschiedliche Anfallsformen, evtl. den Anfällen um Monate vorausgehende Augenbewegungsstörungen und episodische Apnöen; evtl. neurologische Begleit symptomatik insb. i.S. von dystonen Bewegungsstörungen
Microarray	Genomweite Screening-Diagnostik bei epileptischer Enzephalopathie, Nachweis größerer genomischer Deletionen oder Duplikationen, die ursächlich für das Krankheitsbild sein können (z.B. Nachweis einer MECP2-Duplikation als Ursache einer schweren epileptischen Enzephalopathie bei Jungen)

PMR = psychomotorische Retardierung; M = männlich; W = weiblich

Frühkindliche Epilepsien mit Syndromverdacht (Manifestation meist nach dem 1. Lebensjahr)

Gen	Manifestation	Geschlecht	PMR	Familienanamnese	Leitsymptome/Syndrom
MECP2	1–3 Jahre	W	+ /R	meist sporadisch	Rett-Syndrom, autonome Mitbeteiligung, z.B. Obstipation
SLC9A6	≤ 2 Jahre	M	+	X-chromosomal: sporadisch oder nur männliche Betroffene	Initial ähnlich Angelman-Syndrom, kein Spracherwerb, fröhliches Wesen, im Verlauf Entwicklungsrückschritte, Hypotonie, Ataxie, Skoliose, im Jugendalter marfanoider Habitus
Angelman-Syndrom (Methylierungs- test/UBE3A)	1–3 Jahre	M/W	+	meist sporadisch	Symptomatik des Angelman-Syndroms. Unterschiedliche Anfallsformen, generalisierte „spezifische“ (?)-EEG-Veränderungen

PMR = psychomotorische Retardierung; R = Regression; M = männlich; W = weiblich

Weitere frühkindliche Epilepsiesyndrome (Manifestation im ersten Lebensjahr, meist positive Familienanamnese)

Gen	Syndrom	Manifestation	Geschlecht	PMR	Familien-anamnese	Besonderheiten
SCN1A SCN1B (seltener) GABRG2 (seltener)	GEFS+	> 6 Monate	M/W	–	oft positiv	Multiple Fieberkrämpfe (auch nach 6. Lebensjahr oder assoziierte afebrile Anfälle), normales interiktales EEG, medikamentös gut kontrollierbar
KCNQ2 KCNQ3 (seltener) SCN2A (seltener)	Benigne familiäre Neugeborenen-krämpfe	< 1, evtl. – 12 Monate	M/W	–	oft positiv	Afebrile fokale Anfälle oft mit sekundärer Generalisierung, normales interiktales EEG, medikamentös gut kontrollierbar

PMR = psychomotorische Retardierung; R = Regression; M = männlich; W = weiblich