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Übersicht: Genetik der Epilepsien

Allgemeine Informationen

Wie bei vielen anderen Erkrankungen auch trägt die genetische Prädisposition des einzelnen Menschen maßgeblich zur Manifestation oder zum Verlauf von Epilepsien bei. Das ist bei Mendelschen oder monogenetischen Epilepsien offensichtlich der Fall, bei denen einzelne Gene für sich alleine genommen die Erkrankung verursachen können. Der genetische Anteil an der Ätiologie komplexer Epilepsien ist aber vermutlich nicht minder bedeutend, nur wesentlich schwieriger zu erfassen und daher erst in Zukunft für eine Routinediagnostik zugänglich. Für die Erörterung der genetischen Ätiologie bei Epilepsien ist es daher sinnvoll, die einfachen Mendelschen Epilepsien hier näher auszuführen.

Monogenetische Epilepsien

Mit der Bezeichnung „monogenetische Epilepsien“ sind jene Epilepsien gemeint, die in ihrer Vererbung einfachen Mendelschen Regeln folgen. Solche Epilepsien sind auf klinischer Ebene kaum oder gar nicht von komplexen Epilepsien zu unterscheiden. Der Verdacht auf eine monogenetische Epilepsie ergibt sich bei Vorliegen einer positiven Familienanamnese (z.B. benigne familiäre Neugeborenenkrämpfe) oder bei speziellen Epilepsiephänotypen (z.B. Myoklonusepilepsie), die auch sporadisch auftreten können. Einen besonderen Stellenwert in der genetischen Diagnostik haben die frühkindlichen therapieschwierigen Epilepsien, da hier der Anteil monogenetischer Formen als relativ hoch angesehen werden darf. Die Identifizierung eines zugrundeliegenden Defektes ist für den einzelnen Patienten bzw. deren Familie von großer Bedeutung, da sie eine differenzierte Beratung hinsichtlich Erblichkeit bzw. Wiederholungsrisiko ermöglicht und weitere diagnostische Maßnahmen unnötig macht. Weiterhin ergeben sich daraus Hinweise auf den zu erwartenden Erkrankungsverlauf sowie auch auf eine differenzierte Therapie.

Heute ist bereits eine ansehnliche Liste Mendelscher Epilepsiegene bekannt, deren wesentliche Charakteristika nachfolgend beschrieben werden:

  • Es wurden primär Ionenkanal-Gene, Neurotransmitter assoziierte Gene sowie einige andere Gene identifiziert.
  • Monogenetischen Epilepsien zeigen eine enorme phänotypische und genotypische Heterogenität. Unter der phänotypischen Heterogenität versteht man, daß Mutationen im gleichen Gen zum Teil sehr unterschiedliche Krankheitsbilder verursachen können. Mutationen im Gen SCN1A z. B. führen zu einem Dravet-Syndrom, aber auch zu einer familiären hemiplegischen Migräne (FHM3). Andererseits können Defekte in unterschiedlichen Genen identische Krankheitsbilder auslösen (z. B. genetische Ursachen der juvenilen Myoklonusepilepsie).

Mendelsche Epilepsiesyndrome und deren Gene:

(im MGZ untersuchte Gene sind mit einem Stern * gekennzeichnet)

Syndrom OMIM Gen
GEFS+
„Generalised epilepsy with febrile seizures plus“
604233 SCN1A* alpha1-Untereinheit des spannungsabhängigen Natriumkanals
600235 SCN1B* beta-Untereinheit des spannungsabhängigen Natriumkanals
182390 SCN2A* alpha2-Untereinheit des spannungsabhängigen Natriumkanals
137164 GABRG2* gamma2-Untereinheit des GABA-Rezeptors
Dravet-Syndrom, „Severe myoclonic epilepsy of infancy“, SMEI 607208 SCN1A* alpha1-Untereinheit des spannungsabhängigen Natriumkanals *
Benigne familiäre neonatale-infantile
Anfälle, BFNC / BFIC
607745 SCN2A* alpha2-Untereinheit des spannungsabhängigen Natriumkanals
Benigne familiäre Neugeborenenkrämpfe, BFNC 607745 KCNQ2* Kaliumkanal, subfamily Q, member 2
602232 KCNQ3* Kaliumkanal, subfamily Q, member3
Verschiedene IGE-Syndrome 600131 CLCN2 spannungsabhängiger Chloridkanal übergreifend für CAE, JAE, JME, EGMA
GLUT1-Defizienz 138140 SLC2A1* Glukosetransporter GLUT1
Absenceepilepsie der Kindheit, CAE 600131
607681
CACNA1H* alpha1H-Untereinheit des spannungsabhängigen Kalziumkanals, bildet T-Typ-Kalziumstrom
137164 GABRG2 * gamma2-Untereinheit des GABA-Rezeptors
138140 SLC2A1* Glukosetransporter GLUT1
Generalisierte Epilepsie mit paroxysmaler Dyskinesie 609446 KCNMA1 BK-Kaliumkanal oder „large conductance calcium-sensitive potassium channel“
Juvenile Myoklonusepilepsie, JME 254770 EFHC1 „EF-hand domain-containing 1 gene“, interagiert mit Kalziumkanal und stimuliert Apoptose
606904 GABRA1 alpha1-Untereinheit des GABA-Rezeptors
601949 CACNB4 beta4-Untereinheit des spannungsabhängigen Kalziumkanals
606904 GABRA1 alpha1-Untereinheit des GABA-Rezeptors
601949 CACNB4 beta4-Untereinheit des spannungsabhängigen Kalziumkanals
137163 GABRD * delta-Untereinheit des GABA-Rezeptors
Autosomal dominante nächtliche Frontallappenepilepsie, ADNFLE 605375 CHRNA4 alpha4-Untereinheit des Acetylcholinrezeptors
600513 CHRNB2 beta2-Untereinheit
Autosomal dominante laterale Temporallappenepilepsie, ADLTE 600512 LGI1 Leucine-rich gene, glioma-inactivated
Unverricht-Lundborg-Erkrankung, ULD 254800 CYSTB * Cystatin-B, Protease-Inhibitor
Lafora-Erkrankung 254780 EPM2A Laforin und NHLRC1, Malin
Mitochondriopathien mit Epilepsie als Leitsymptom 545000

MTTK *

mitochondriale tRNA für Lysin bei MERRF
174763 POLG * DNA-Polymerase gamma
Neuronale Zeroidlipofuszinosen,
verschiedene Subtypen
125370 CLN1 bis CLN8  
Sialidosen 608272 NEU1 alpha-Neuraminidase
  256540 PPCA beta-Galaktosidase protective protein
X-linked West-Syndrom, ISSX, infantile spasm syndrome 308350 ARX * Aristaless-related homeobox, X-linked
Infantile Epilepsie 300203 CDKL5 * Cyclin-dependent kinase-like 5
Periventrikuläre Heterotopie, X-chromosomal 300049 FLNA Filamin-A
Lissenzephalie, X-chromosomal 300067 DCX Doublecortin
Lissenzephalie, LIS1 607432 LIS1, PAFAH1B1
Platelet-Activating Factor Acetylhydrolase
Miller-Dieker-Lissenzephalie 247200 Mikrodeletion 17p13.3 inklusive Gen LIS1*
Lissenzephalie mit abnormalen Genitalien, XLAG 300215 ARX * Aristaless-related homeobox, X-linked
XMESID-Syndrom, X-linked myoclonic epilepsy with generalized spasticity and intellectual disability 300432 ARX * Aristaless-related homeobox, X-linked
Ohtahara-Syndrom 602926 STXBP1* Syntaxin-binding protein 1
Fragiles X-Syndrom 309550 FMR1 * Fragile X mental retardation 
X-chromosomale Epilepsie mit Verhaltensauffälligkeiten 300491 SYN1 Synapsin 1
Angelman-Syndrom 105830 Mütterliche 15q11q13-Deletion *
601623 UBE3A *
Ubiquitin protein-ligase, 15q11q13
300231 SCL9A6* Solute carrier family 9, member 6
X-chromosomale Epilepsie, Ataxie,
DD Angelman-Syndrom
300231 SLC9A6 * Solute carrier family 9, member 6
Rett-Syndrom 312750 MECP2 * Methyl-CpG-binding protein 2
   300203 CDKL5* Cyclin-dependent kinase-like 5
164874 FOXG1* Forkhead box G1