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Von-Hippel-Lindau-Syndrom

Untersuchte Gene

Klinische Symptomatik

Das Von Hippel-Lindau-Syndrom (VHL) ist durch Hämangioblastome des Gehirns, Rückenmarks und der Retina sowie durch Nieren- und Pankreaszysten, klarzellige Nierenkarzinome, Phäochromozytome, endolymphatische Tumore und papilläre Zystadenome des Epididymis oder des Ligamentum latum uteri gekennzeichnet. Die cerebellären Hämangioblastome können mit Kopfschmerz, Ataxie und Gangunsicherheit einhergehen. Im Spinalkanal gelegen führen die Hämangioblastome zu Schmerzen und können bei Rückenmarkskompression auch motorische oder sensible Ausfälle bedingen. Hämangioblastome des Auges, auch als initiales Symptom vorkommend, können unbehandelt zum Erblinden führen und sind mit einer schwereren Verlaufsform des VHL assoziiert. Nierenzellkarzinome treten bei ca. 70 % aller VHL-Patienten auf. Die Phäochromozytome bleiben oft asymptomatisch, können jedoch zu ständigem oder episodischem Bluthochdruck führen. Seltener sind endolymphatische Sack- (Felsenbein) Tumore, die das Hörvermögen variabel beeinträchtigen. Zystadenome des Epididymis sind häufig und einseitig in der Regel unproblematisch. Beidseitiges Auftreten kann jedoch zu Infertilität führen.

Genetik

Das Gen VHL liegt auf Chromosom 3p26 und besteht aus 3 Exons. Das VHL-Protein ist Teil eines Proteinkomplexes, der Ubiquitin-Ligase Aktivität besitzt und an der Degradation bestimmter Transkriptionsfaktoren beteiligt ist. Das VHL folgt einem autosomal dominanten Erbgang, ca. 80 % der Patienten mit VHL haben ein betroffenes Elternteil und ca. 20 % haben VHL aufgrund von de novo Mutationen. Keimbahnmosaike bei gesunden Eltern sind ebenfalls beschrieben. Bei gesicherter klinischer VHL-Diagnose werden in mehr als 98 % der Patienten Mutationen in VHL gefunden (ca. 72 % Punktmutationen und 28 % partielle bzw. komplette Deletionen). Die Penetranz von VHL-Mutationen ist sehr hoch, fast alle Individuen mit Keimbahn VHL-Mutationen entwickeln Symptome bis zum 65 LJ. Die Inzidenz wird mit ca. 1 : 35 000 Lebendgeburten angegeben.

Antizipation

Bei dem Von Hippel-Lindau-Syndrom sind aufgrund des autosomal dominanten Erbganges direkt aufeinanderfolgende Generationen von der Erkrankung betroffen. In den jüngeren Generationen kommt es früher zur Manifestation einer der oben genannten VHL-assoziierten Erkrankungen. Aronoff et al. ermittelte eine Altersdifferenz bei Erstdiagnose von ca. 11 Jahren (Journal of Medical Genetics, 2018) zwischen zwei aufeinanderfolgenden Generationen. Ein Trend des Schweregrades der Manifestation ließ sich nicht erkennen. Die Antizipation sollte abhängig von der Generation beim Vorsorgealter berücksichtigt werden.

Boxplot mit dem Vergleich des Alters bei Erstdiagnose eines vHL-assoziierten Tumors in je drei aufeinanderfolgenden Generationen bei 20 Familien. Der Median des Alters bei Erstdiagnose lag bei ca. 33, 23 und 12 Jahren bei den Generationen I, II, III. Ausreißer wurden als Punkt dargestellt. (Quelle: Aronoff et al., Journal of Medical Genetics 2018)

Vorsorge

Gemäß d. Empfehlungen von Rednam et al., Clin Cancer Res., 2017

Die Erkrankung an dem Von-Hippel-Lindau-Syndrom ist nicht kurativ therapierbar, umso wichtiger ist eine intensive Vorsorge um entstandene Tumore im Frühstadium zu detektieren und behandeln zu können. Aufgrund der beschriebenen Antizipation ist eine individuelle Anpassung mit Berücksichtigung der jeweiligen Erstmanifestationsalter in der betroffenen Familie zu empfehlen.

Vorsorge-Untersuchung

Alter in Jahren
(Beginn d. Vorsorge)

Häufigkeit

 

 

 

Körperliche Untersuchung

0

Jährlich

Augenarzt

(Frage n. retinalen Hämangioblastomen)

0

Jährlich

Labor (Bestimmung der Katecholamine im Plasma o. Urin)

2

Jährlich

Hörtestung

5

Alle 2 Jahre

MRT des Kopfes und des Spinalkanals

8

Alle 2 Jahre

MRT des Abdomens

10

Jährlich

Ultraschall des Abdomens

N/A

Ergänzend zu MRT-Abdomen

Blutdruckmessung

2

Bei jedem Arztkontakt

Bei auffälligem Hörtest mit Hinweis auf einen endolymphatischen Sacktumor wird ein MRT mit Kontrastmittel und high signal intensity mit T1 und hoher Bildauflösung im Bereich des Innenohrs empfohlen,

Präventiv sollte zudem ein Nikotinkonsum als zusätzlicher Tumorrisikofaktor vermieden werden. Bei bestehenden Nebennieren- o. Pankreasläsionen ist von Kontaktsportarten abzuraten.

 

Indikation

Klinische Diagnosekriterien

Indexpatient ohne positive VHL-Familienanamnese 

  • Zwei oder mehr Hämangioblastome des ZNS oder der Retina oder
  • ein Hämangioblastom in Kombination mit einer viszeralen Manifestation wie Nieren- / Pankreaszysten, Nierentumor, Phäochromozytom, seltenen Felsenbeintumoren, papillären Zystadenomen oder einem neuroendokrinen Tumor des Pankreas.

Patient mit positiver VHL-Familienanamnese

  • Hämangioblastom des Gehirns, Rückenmarks oder der Retina
  • Phäochromozytom
  • Multiple Zysten des Pankreas oder der Niere oder
  • Nierenzellkarzinom vor dem 60. Lebensjahr
  • Papilläre Zystadenome des Epididymis

Quelle: Lindor et al., 2008

Methodik Sequenzanalyse, komplett
Sequenzanalyse nach Sanger (kodierende und angrenzende Bereiche)

MLPA, Multiplex Ligation dependent Probe Amplification
Methode zum Nachweis von Deletionen / Duplikationen einzelner Exons

Next Generation Sequencing (NGS)

Parallele Sequenzierung mehrerer Gene


Material 2-4 ml EDTA-Blut
Dauer 3-6 Wochen