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Angelman-Syndrom

Untersuchte Gene

Klinische Symptomatik

Das Angelman-Syndrom (AS) wird durch folgende Symptome bzw. Befunde charakterisiert:

  • Alle Kinder zeigen:
    • Normale Körpermaße bei Geburt, keine metabolischen Auffälligkeiten
    • Meist unauffälliges cMRT, selten corticale Atrophie oder Myelinisierungsstörung
    • Entwicklungsverzögerung
    • Wenig bis keine aktive Sprache, Sprachverständnis besser
    • Gleichgewichtsstörungen, Ataxie, Intentionstremor
    • Verhaltensauffälligkeiten: meist fröhliche Grundstimmung, leicht erregbar, hyperaktiv, Handstereotypien, Aufmerksamkeitsdefizit
  • Mehr als 80 % der Kinder zeigen:
    • Mikrozephalie bis zum 2. Lebensjahr
    • Epilepsie meist vor dem 3. Lebensjahr
    • Pathologisches EEG: „slow spike wave pattern"
  • Weniger als 80 % der Kinder zeigen:
    • Brachycephalie
    • Strabismus
    • Hypopigmentierung der Haut und Augen
    • Stereotypien der Mundmotorik (Nuckeln an der Zunge, Kauen, Knirschen)
    • Trinkschwäche
    • Großer Mund, weit stehende Milchzähne, prominente Mandibula
    • Gesteigerte Eigenreflexe
    • Schlafstörungen
    • Wärmeempfindlichkeit

Differentialdiagnostisch kann eine dem Angelman-Syndrom sehr ähnliche Klinik bei männlichen Betroffenen durch Mutationen im Gen SLC9A6 (siehe Epilepsie) verursacht wird.

Genetik

In der Angelman Region (Chromosom 15q11-q13) liegt im Normalfall ein methyliertes und ein unmethyliertes Allel für das Gen SNRPN (Small Nuclear Ribonucleopotein Polypetide N) vor.
Ca. 90 % der betroffenen Kinder weisen ein durch verschiedene Mechanismen verursachtes pathologisches Methylierungsmuster auf.

Ursachen des AS sind:

  1. Deletion des Chromosomenabschnittes 15q11q13 mütterlicher Herkunft
    Mit ca. 70 % die häufigste Ursache des Angelman-Syndroms.
  2. Paternale uniparentale Disomie 15
    Ca. 7 % aller Kinder mit Angelman-Syndrom weisen zwei Chromosomen 15 auf, die beide vom Vater stammen. Ein mütterliches Chromosom 15 fehlt.
  3. Imprinting-Defekt
    Bei ca. 4 % der Angelman-Patienten findet man einen Imprinting-Defekt. Dies bedeutet, dass die entsprechenden Gene auf dem mütterlichen Chromosom abgeschaltet sind.
    Die unter Punkt 1 bis 3 genannten Mechanismen führen zu einem auffälligen Methylierungsmuster. Die Diagnose kann durch eine methylierungssensitive PCR (Methylierungstest) gestellt werden. Zur Klärung der genetischen Ursache ist eine weiterführende Analyse ggf. unter Einbeziehung der elterlichen Blutproben (Haplotypenanalyse) notwendig.
  4. Mutation im Gen UBE3A
    Bei ca. 10 % bis 15 % der Angelman-Patienten, bei denen der Methylierungstest ein unauffälliges Ergebnis zeigt, findet sich eine UBE3A-Mutation (Ubiquitin-Protein-Ligase-E3A, Chromosom 15, 15q11.2q12).

Bei ca. 15-20 % der Kinder mit Verdacht auf ein AS-Syndrom lässt sich kein pathologisches Methylierungsmuster und keine UBE3A-Mutation nachweisen. In diesen Fällen sind die genetischen Ursachen bislang unklar. Das Wiederholungsrisiko eines Angelman-Syndroms, insbesondere für Geschwisterkinder, hängt im wesentlichen davon ab, welche der o. g. Ursachen für das Auftreten des Angelman-Syndroms verantwortlich ist.

Häufigkeit

Ca. 1 : 10 000 - 1 : 20 000

Indikation

O. g. Symptomatik

Stufendiagnostik
Stufe 1:
MS-MLPA, Methylierungssensitive MLPA
Methode zur Bestimmung des Methylierungsstatus (und zum Nachweis von Deletionen / Duplikationen einzelner Exons)
Stufe 2:
Sequenzanalyse, komplett
Sequenzanalyse des Gens UBE3A (kodierende und angrenzende Bereiche)
MLPA, Multiplex ligation dependent probe amplification
Methode zum Nachweis von Deletionen / Duplikationen einzelner Exons des Gens UBE3A
 
Next-Generation-Sequencing (NGS)
Methode zur parallelen Sequenzierung vieler Gene (Gen-Panel-Analyse) bzw. des gesamten Exoms oder Genoms, siehe Diagnostik/Gen Panels
Material 2-4 ml EDTA-Blut
Dauer
3-6 Wochen

 

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