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Core Myopathien

Untersuchte Gene

Klinische Symptomatik

Core Myopathien sind eine klinisch und genetisch heterogene Gruppe kongenitaler Myopathien. Namensgebend sind die in der Muskelbiopsie detektierbaren charakteristischen Bereiche („Cores“) mit fokaler Reduktion der oxidativen Enzymaktivität. Je nach Ausprägung dieser Bereiche unterscheidet man zwischen „Central Core Myopathien“ (CCD) und „Multiminicore Myopathien“ (MmD). Eine eindeutige histologische Klassifizierung gelingt nicht immer. Das histologische Bild kann sich im zeitlichen Verlauf wandeln bzw. Überlappungen zeigen. In frühen klinischen Stadien ist oft nur eine Typ 1-Faser Prädominanz erkennbar.

Central Core Myopathie (CCD)

Die Central Core Myopathie kann einen sehr unterschiedlichen klinischen Verlauf zeigen. In vielen Fällen verläuft sie mild, mit einer symmetrischen Schwäche der proximalen Muskulatur und einer variablen Beteiligung der Gesichtsmuskulatur, meist unter Aussparung der extraokulären Muskulatur und ohne bulbäre und diaphragmatische Beteiligung. Die Lebenserwartung ist gewöhnlich nicht eingeschränkt, oft kommt es auch zu einer Stabilisierung des Krankheitsverlaufs im Erwachsenenalter.

Die schwere Verlaufsform der CCD manifestiert sich dagegen unter dem Bild eines „floppy-infant“-Syndroms, häufig begleitet durch verringerte fetale Bewegungen, spinale Deformitäten, kongenitale Hüftfehlstellungen, Gelenkkontrakturen, Saugschwäche und eine respiratorische Insuffizienz, die zur Beatmungspflicht führt. Die motorische Entwicklung ist verzögert. Der Krankheitsverlauf variiert vom frühen Kindstod bis zu einem Überleben der ersten Jahre. Typischerweise ist auch bei dieser Verlaufsform der CCD die Muskelschwäche nicht progressiv.

Der Kreatinkinasewert (CK-Wert) im Serum ist bei beiden Formen der CCD oft normal oder nur leicht erhöht. Die kognitiven Fähigkeiten sind nicht beeinträchtigt.

Nachdem RYR1-Mutationen auch mit einem Risiko für eine Maligne Hyperthermie assoziiert sind, sollte bei Patienten mit nachgewiesener RYR1-Mutation eine Trigger-freie Narkose gewählt werden.

Multiminicore Myopathie (MmD)

Die Multiminicore Myopathie wird charakterisiert durch axiale und proximale Muskelschwäche, die gewöhnlich langsam progressiv verläuft. Man unterscheidet vier verschiedene Verlaufsformen:

Klassische MmD (ca. 75 % aller Betroffenen): Bei Geburt oder in früher Kindheit Hypotonie und verzögerte motorische Entwicklung (insb. verzögerte Kopfkontrolle). Bei ca. 2/3 der Betroffenen führt die axiale Muskelschwäche zu einer progressiven Skoliose – oft um das 8. Lebensjahr beginnend. Unter dem Bild des „rigid-spine-Syndroms“ steht die fehlende Beugefähigkeit der Wirbelsäule, insbesondere lumbal und cervikal, hervorgerufen durch eine dauerhafte Kontraktur der Rückenextensoren, im Vordergrund. Typisch ist auch eine ausgeprägte Gedeihstörung im Kindesalter, viele Patienten bleiben klein und sehr schlank. Variable Beteiligung der fazialen Muskulatur, unter Aussparung der extraokulären Muskeln. Eine aufgrund einer respiratorischen Beeinträchtigung sekundäre, kardiale Beteiligung ist häufig. Trotz respiratorischer Insuffizienz häufig erhaltene Gehfähigkeit durch relative Stärke der Gliedergürtelmuskulatur und Stabilisierung des Verlaufs im späten Kindesalter. Ein später Krankheitsbeginn geht gewöhnlich mit einer besseren Prognose einher.

Moderate MmD mit Beteiligung der Hände (weniger als 10 % aller Betroffenen): Die charakteristischen Merkmale dieser Untergruppe sind distale Schwäche der oberen Gliedmaßen und eine Hyperlaxität der Gelenke. Die unteren Extremitäten sind relativ wenig betroffen. Eine Skoliose und eine respiratorische Beteiligung fehlen oder sind nur milde vorhanden.

Pränatale MmD mit Arthrogryposis multiplex congenita (AMC) (weniger als 10 % aller Betroffenen): Die charakteristischen Merkmale dieser Verlaufsform sind generalisierte Gelenkkontrakturen bei Geburt als Ergebnis verminderter fetaler Bewegungen.

Ophthalmoplegische MmD (weniger als 10 % aller Betroffenen): Bei Geburt oder in früher Kindheit Hypotonie, Schwäche der proximalen und axialen Muskulatur, Hyperlaxizität der Gelenke, Gedeihstörung und Beteiligung der okulären Muskulatur mit externer Ophthalmoplegie. Moderate respiratorische Beteiligung.

Genetik

Central Core Myopathien werden durch genetische Veränderungen im Gen RYR1 (Ryanodinrezeptor 1) auf Chromosom 19q13.1 verursacht. Häufig sind autosomal-dominante, seltener autosomal-rezessive Vererbungsmuster beschrieben. Der Anteil, der auf dominanten de novo Mutationen beruhenden Fälle, die dann zu sporadischen Erkrankungsfällen mit unauffälliger Familienanamnese führen, ist nicht bekannt. Bei den krankheitsverursachenden Mutationen handelt es sich meistens um Missense-Mutationen und seltener um in-frame-Deletionen von einer oder wenigen Aminosäuren.

Genetische Veränderungen im Gen SEPN1 (Selenoprotein N) und im Gen RYR1 sind für ca. 50 % aller Betroffenen mit Multiminicore Myopathie verantwortlich. Es wird von einer weiteren, genetischen Heterogenität ausgegangen. Mutationen in SEPN1 folgen einem autosomal-rezessiven Erbgang, sind häufig trunkierend und verursachen ca. 30 % aller MmD-Fälle insgesamt und ca. 50 % der MmD-Fälle mit klassischer Verlaufsform.

Letztendlich ist das histologische Vorliegen von „Cores“ nicht als spezifisch anzusehen, so wurden diese seltener auch im Zusammenhang mit ursächlichen Mutationen in anderen Genen (ACTA1, CCDC78, CFL2, MEGF10, MYH7, TNNT1) beschrieben.

Die Moderate MmD mit Beteiligung der Hände und die ophthalmoplegische MmD wurden im Zusammenhang mit autosomal-rezessiven Mutationen in RYR1 beschrieben.

Häufigkeit

Nach einer Studie aus den USA machen MmD ca. 17 % und CCD ca. 15 % der congenitalen Myopathien aus (Amburgey K. et al. Ann Neurol 2011); bei fast 50 % der klinischen Myopathien in dieser Studie war die Biopsie unspezifisch.

Methodik Next Generation Sequencing (NGS)

Parallele Sequenzierung mehrerer Gene


Material 2-4 ml EDTA-Blut
Dauer
3-6 Wochen

 

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