1645

Pankreatitis

Untersuchte Gene

Klinische Symptomatik

Typisch ist das Auftreten rezidivierender akuter Schübe einer Pankreatitis mit den Leitsymptomen massive Bauchschmerzen, Übelkeit und Erbrechen. Häufig kommt es auch zu Meteorismus, paralytischem (Sub)ileus, Fieber, Aszites und Zeichen des hypovolämen Schocks. Im Krankheitsverlauf kommt es zur Ausbildung einer chronischen Pankreatitis mit Nahrungsintoleranz, Maldigestion (durch exokrine Pankreasinsuffizienz) teilweise auch zu einer endokrinen Pankreasinsuffizienz mit Insulinmangeldiabetes. Klinisch lässt sich die familiäre Form nicht von anderen Formen der chronischen Pankreatitis unterscheiden.

Genetik

Von einer hereditären Pankreatitis spricht man, wenn entweder zwei oder mehr Fälle von rezidivierender akuter oder chronischer Pankreatitis in zwei oder mehr aufeinanderfolgenden Generationen einer Familie vorliegen oder wenn die Pankreatitis mit einer bekannten krankheitsauslösenden Keimbahnmutation assoziiert auftritt. Die hereditäre Pankreatitis tritt im Schnitt 20-30 Jahre früher auf als die sporadische chronische Pankreatitis, entsprechend höher ist das Risiko für ein assoziiertes Pankreaskarzinom. Bei Nichtrauchern ohne Vorkommen von Pankreaskarzinomen in der Familie, die an einer hereditären Pankreatitis erkrankt sind, liegt das Risiko für die Entwicklung eines Pankreaskarzinoms bei unter 20%, es kann jedoch durch exogene Noxen (v.a. Alkohol und Nikotin) auch höher sein.

Autosomal dominanter Erbgang: In 60-100% der Patienten mit hereditärer Pankreatitis werden ursächlich heterozygote Mutationen im Gen PRSS1 gefunden. Häufig kommt es bereits um das 10. Lebensjahr zur Manifestation der Erkrankung, die einem autosomal dominanten Erbgang folgt. PRSS1 kodiert für Trypsin-1, pathologische Mutationen führen entweder zu einer frühzeitigen Aktivierung oder zu einer Abbauhemmung von Trypsin. Auch Duplikationen von PRSS1 können ursächlich für eine hereditäre Pankreatitis sein.

Autosomal rezessiver Erbgang: Biallelische Mutationen in SPINK1 und CFTR führen zur autosomal rezessiven Pankreatitis.

  • SPINK1 kodiert für einen Serin-Protease-Inhibitor, d.h. für einen Trypsin-Inhibitor, der das Pankreas vor einer übermäßigen Trypsinexposition schützt.  Die Allelfrequenz der pathologischen Variante p.Asn34Ser beträgt in den USA, Europa und Indien 3%.
  • CFTR spielt eine wichtige Rolle bei der bikarbonatreichen Flüssigkeitssekretion in den Pankreasgangzellen. Bei Auftreten von biallelischen pathologischen Mutationen können die inaktiven Vorstufen der Pankreasenzyme nicht mehr ausreichend ins Duodenum gespült werden. Es kommt zur Retention und schließlich zur Aktivierung der Pankreasenzyme. Der Verdau des angrenzenden Pankreasgewebes führt zum klinischen Bild der akuten Pankreatitis. Die Mutationen unterscheiden sich im Falle einer isolierten chronischen Pankreatitis dabei häufig von den krankheitsverursachenden Mutationen der zystischen Fibrose. So kann primär die Bikarbonatsekretion beeinträchtig sein bei erhaltener Chloridregulation (normaler Schweißtest).

Die familiäre Pankreatitis ist definiert als das gehäufte Auftreten von akuter oder chronischer Pankreatitis innerhalb einer Familie. Es können genetische, aber auch nicht genetische Ursachen zugrunde liegen. Genetische Ursachen beinhalten die Ursachen der hereditären Pankreatitis (s.o.), die syndromgebundene Pankreatitis und die multigenetische Pankreatitis bzw. die durch Gen-Umwelt-Interaktionen begründete familiäre Pankreatitis.

Den meisten Formen der familiären Pankreatitis liegen komplexe multigenetische oder Gen-Umwelt-Interaktionen zugrunde. Häufig werden dabei Keimbahnmutationen in Genen beobachtet, welche eine Rolle in der Trypsinregulation spielen.

Syndromgebundene Pankreatitis tritt assoziiert mit typischen klinischen Syndromen auf, z.B. Pearson marrow pancreas syndrome, CEL Maturity-Onset Diabetes of the Young (CEL-MODY), Johanson-Blizzard-Syndrom, zystische Fibrose, Shwachmann-Diamond-Syndrom, Morbus Wilson und Familiäre Adenomatöse Polyposis.

Komplexe multigenetische Pankreatitis: Typischerweise sind nur wenige Familienmitglieder betroffen (2-4). Es liegt bei den betroffenen Patienten eine variable Anzahl von Keimbahnmutationen in Genen vor, die eine Rolle in der Trypsinregulation spielen. Neben heterozygoten Varianten in PRSS1, CFTR und SPINK1 spielen dabei Veränderungen in weiteren Genen, wie CASR, CTRC, CLDN2 und CPA1 eine Rolle.

Häufigkeit

< 1 : 10 000

Indikation

V. a. hereditäre (chronische) Pankreatitis bzw. Unterscheidung zwischen hereditärer und alkoholinduzierter Form der Pankreatitis

Methodik MLPA, Multiplex Ligation dependent Probe Amplification
Methode zum Nachweis von Deletionen / Duplikationen einzelner Exons

Sequenzanalyse, komplett
Sequenzanalyse nach Sanger (kodierende und angrenzende Bereiche)

Next Generation Sequencing (NGS)

Parallele Sequenzierung mehrerer Gene


Sequenzanalyse, Hotspots

Sequenzanalyse der häufigen Mutationen eines Gens, z.B. als 1. Stufe einer Stufendiagnostik


Material 2-4 ml EDTA-Blut
Dauerbini hchdasd

3-6 Wochen