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Familiäre hemiplegische Migräne Typ 1 (FHM1)

Untersuchte Gene

Klinische Symptomatik

Die familiäre hemiplegische Migräne (FHM) ist den diagnostischen Kriterien gemäß eine Migräne mit Aura bei positiver Familienanamnese (mindestens ein erstgradig Verwandter mit gleichartigen Attacken), wobei die Aura charakteristischerweise eine variabel ausgeprägte Hemiparese beinhaltet. Diese kann prolongiert – sogar über die Kopfschmerzattacke hinaus – bestehen. Andere fokal neurologische Symptome im Rahmen der Aura können Sehstörungen (Flimmerskotom, Hemianopsie), Sensibilitätsstörungen (wandernde Par- und Hypästhesien) oder Sprachstörungen sein. Vigilanzstörungen (von leichten Verwirrtheitszuständen bis hin zum Koma reichend) oder seltener psychiatrische Auffälligkeiten wurden ebenfalls beschrieben. Kernspintomographisch wurden insbesondere cerebelläre Auffälligkeiten (Vermisatrophie in einigen FHM1 Familien) beschrieben. Die rezidivierenden Migräneattacken können bereits in der ersten bis zweiten Lebensdekade einsetzen. Die individuelle Ausprägung der Symptome kann auch innerhalb einer betroffenen Familie deutlich variieren.

Eine klinische Besonderheit der FHM1 ist, dass sich bei bis zu 50 % der Familien zwischen den Attacken cerebelläre Symptome finden lassen, die von einem Nystagmus bis hin zu einer milden und meist spät einsetzenden cerebellären Ataxie reichen.

Mutationen im Gen CACNA1A (FHM1) sind die häufigste Ursache einer FHM und finden sich bei ca. 50% aller Patienten bzw. bei bis zu 90 % der Patienten mit begleitenden cerebellären Symptomen.

Die FHM2 wird durch Mutationen im Gen ATP1A2, die FHM3 durch Mutationen in SCN1A verursacht.

Genetik

Das krankheitsverursachende Gen CACNA1A ist auf Chromosom 19p13 lokalisiert. Männer und Frauen sind gleich häufig betroffen. Die Penetranz beträgt ca. 80 %, inter- und intrafamiliär gibt es große Variationen des klinischen Phänotyps. Das Gen selbst kodiert für die alpha-1-Untereinheit eines spannungsabhängigen P/Q-Typ-Calciumkanals, der vorwiegend im Hirnstamm und in cerebellären Purkinje-Zellen exprimiert wird. Die alpha-1-Untereinheit ist aus vier ähnlichen transmembranen Domänen aufgebaut, die die funktionell wichtige "Ionenpore" des Kanals bilden.

Unterschiedliche Mutationen in CACNA1A rufen ein breites Spektrum an episodischen und chronisch-progressiven zentralnervösen Symptomen hervor: Missense-Mutationen führen bevorzugt zur Klinik einer FHM.

Zwei andere klinische Phänotypen sind mit unterschiedlichen Mutationstypen in CACNA1A assoziiert:

Episodische Ataxie Typ 2 (EA2)
Splice-site- und frameshift-Mutationen (vorzeitiges Stopp-Codon)

Spinocerebelläre Ataxie Typ 6 (SCA6)
Expansionen eines CAG-Polyglutamin-Tripletts in der 3'-untranslatierten Region.

Häufigkeit

< 1 : 10 000

Indikation

O. g. Symptomatik, besonders bei familiärer Belastung

Methodik Next Generation Sequencing (NGS)

Parallele Sequenzierung mehrerer Gene


Material 2-4 ml EDTA-Blut
Dauer
3-6 Wochen

 

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