Hereditäre Motorisch-Sensible-Neuropathien (HMSN, CMT) - Übersicht

Unter HMSN (Hereditäre Motorisch-Sensible Neuropathie) bzw. CMT (Charcot-Marie-Tooth) wird eine klinisch und genetisch heterogene Gruppe von Erkrankungen subsumiert, die durch eine progrediente motorische und sensible Polyneuropathie charakterisiert ist. Patienten entwickeln symmetrisch distal betonte Paresen und Atrophien der Muskulatur, die oft mit mäßiggradigen Sensibilitätsstörungen, abgeschwächten Muskeleigenreflexen und Fußdeformitäten (Hohlfußbildung u. a.) einhergehen. Die Erkrankung führt häufig zu zunehmender Behinderung im Alltag, im Extremfall sind die Patienten auf einen Rollstuhl angewiesen.

Mit einer Prävalenz von 1:2500-7:100000 stellen sie die häufigsten genetisch-bedingten neuromuskulären Erkrankungen dar.

Klinische Diagnostik:

• Familienanamnese: Erbgang bzw. sporadisches Vorkommen
• Charakteristische Symptomatik (distale>proximale Atrophie, Gangprobleme, Fußdeformitäten, Hypästhesie, red. Vibrationssinn etc.)
• Elektrophysiologische Untersuchungen:
  • Nervenleitgeschwindigkeit (NLG) > 38 m/s (verminderte Amplitude): primär axonale Neuropathie
  • Nervenleitgeschwindigkeit (NLG) < 38 m/s: primär demyelinisierende Neuropathie
  • Elektromyogramm (EMG)
• Insbesondere zur Abgrenzung entzündlicher Ursachen, ggf. nach genetischer Diagnostik: Biopsie des N. suralis

Klassifikation:

Klinisch werden demyelinisierende Formen mit einer verzögerten Nervenleitgeschwindigkeit, axonale Formen mit normaler Nervenleitgeschwindigkeit, aber reduzierter Amplitude und intermediäre Neuropathien mit sowohl Myelin- als auch Axon-Beeinträchtigung unterschieden. Weitere Einteilungen berücksichtigen die vorherrschende Symptomatik, den Erbgang sowie die ursächliche Genmutation und den assoziierten chromosomalen Locus. Gemeinsame Endstrecke dieser Neuropathien ist eine axonale Degeneration. Schwere Verlaufsformen werden auch als Dejerine-Sottas-Neuropathie (DSN) bzw. kongenitale hypomyelinisierende Neuropathie (CHN) bezeichnet, die sich schon bei Neugeborenen bzw. in der frühen Kindheit manifestieren.

Die folgende Tabelle gibt die traditionelle Einteilung der HMSN/CMT-Neuropathien nach Dyck und Lambert wieder:

Genetischer Hintergrund:

Die häufigste genetische Ursache einer hereditären Neuropathie ist eine Tandem-Duplikation von 1,4 Megabasenpaaren auf Chromosom 17p11.2, die die Gene PMP22 (peripheres Myelinprotein 22), COX10 und TEKT3 betrifft. Die dadurch verursachte Überexpression des peripheren Myelinprotein 22 ist ursächlich für den Phänotyp einer HMSN1/CMT1A. Dieser Pathomechanismus stellt die mit Abstand häufigste Ursache einer hereditären Neuropathie dar und erklärt bis zu 50% der demyelinisierenden Neuropathien. Eine Deletion des chromosomalen Bereichs 17p11.2 inklusive des PMP22-Gens ist dagegen ursächlich für den Phänotyp einer HNPP (Hereditäre Neuropathie mit Neigung zu Druckläsionen). 

Darüber hinaus  sind die hereditären Neuropathien genetisch sehr heterogen. Es sind eine Vielzahl von ursächlichen Gendefekten beschrieben, alle Mendelschen Erbgänge (autosomal dominant, autosomal rezessiv, X-gebunden) wurden beobachtet. Selten können auch Veränderungen der mitochondrialen DNA mit einer Neuropathie einhergehen und dann einem maternalen Erbgang folgen.

Neuropathien  (HMSN, CMT, DSN, CHN, HS(A)N) und ursächliche Gendefekte (Auswahl)

Genetische Differentialdiagnostik - Klinisch überlappende Krankheitsbilder

Zu den genetisch-bedingten Erkrankungen, die ein mit den HMSN/CMT-Neuropathien überlappendes klinisches Bild zeigen können, gehören die Hereditäre Neuropathie mit Neigung zu Druckparesen (HNPP), die neuralgische Schulteramyotrophie und insbesondere auch die distalen hereditären Motoneuropathien (dHMN). Eine weitere Untergruppe, mit der klinische Überlappungen bestehen, wird von den hereditären sensorischen und autonomen Neuropathien (HSAN) gebildet, die oft frühkindliche Formen mit schwerem Verlauf und zusätzlicher Symptomatik (fehlendes Schmerzempfinden, keine Tränenflüssigkeit etc.) darstellen. 

Darüber hinaus kann die Neuropathie (Teil)symptom einer komplexen, multisystemischen Erkrankung sein. Eine - zumeist axonale  - Neuropathie wird beobachtet im Rahmen von

• autosomal dominanten spinocerebellären Ataxien (SCAs),
• als Teilsymptom der Friedreich-Ataxie (FRDA) oder anderer seltenerer autosomal rezessiver Ataxien,
• bei den hereditären spastischen Paraparesen (HSP) oder
• der myotonen Dystrophie (DM1).

Auch genetisch-bedingte Stoffwechselerkrankungen, wie die TTR-Amyloidose, Porphyrien oder Störungen des Lipidstoffwechsels (M. Tangier, zerebrotendinöse Xanthomatose, M. Refsum, M. Fabry), Leukodystrophien (M. Krabbe,  Adrenoleukodystrophie,  Metachromatische Leukodystrophie), oder mitochondriale Erkrankungen (MNGIE, NARP, SANDO) können mit einer Neuropathie einhergehen.

Selbshilfegruppen, nützliche Adressen:

• CMT-NET: ein deutschlandweites Netzwerk zur Erforschung CMT-Neuropathien. Die enge Zusammenarbeit hervorragender Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler soll eine bessere Versorgung von Patienten und ein tieferes Verständnis der Krankheit ermöglichen.
• Patientenregister für CMT-Neuropathien: www.cmt-register.de
• Zentren für Seltene Erkrankungen: www.orpha.net
• Patientenorganisation (neuromuskuläre Erkrankungen): www.dgm.org
• Information zu Therapiestandards und klinischen Studien www.treat-nmd.de
• Spezifische Handlungsempfehlung für die Anästhesie: www.orphananesthesia.eu