We have detected you are coming from a location outside of Germany.
Wir haben festgestellt, dass Sie von einem Standort außerhalb Deutschlands auf diese Seite gelangt sind.

Please select your preferred language:
Bitte wählen Sie eine der folgenden Sprachoptionen:
1563

Hereditäre Motorisch-Sensible-Neuropathien (HMSN, CMT) - Übersicht

Allgemeine Informationen

Unter HMSN (Hereditäre Motorisch-Sensible Neuropathie) bzw. CMT (Charcot-Marie-Tooth) wird eine klinisch und genetisch heterogene Gruppe von Erkrankungen subsumiert, die durch eine progrediente motorische und sensible Polyneuropathie charakterisiert ist. Patienten entwickeln symmetrisch distal betonte Paresen und Atrophien der Muskulatur, die oft mit mäßiggradigen Sensibilitätsstörungen, abgeschwächten Muskeleigenreflexen und Fußdeformitäten (Hohlfußbildung u. a.) einhergehen. Die Erkrankung führt häufig zu zunehmender Behinderung im Alltag, im Extremfall sind die Patienten auf einen Rollstuhl angewiesen.

Mit einer Prävalenz von 1:2500-7:100000 stellen sie die häufigsten genetisch-bedingten neuromuskulären Erkrankungen dar.

Klinische Diagnostik:

  • Familienanamnese: Erbgang bzw. sporadisches Vorkommen
  • Charakteristische Symptomatik (distale>proximale Atrophie, Gangprobleme, Fußdeformitäten, Hypästhesie, red. Vibrationssinn etc.)
  • Elektrophysiologische Untersuchungen:
    • Nervenleitgeschwindigkeit (NLG) > 38 m/s (verminderte Amplitude): primär axonale Neuropathie
    • Nervenleitgeschwindigkeit (NLG) < 38 m/s: primär demyelinisierende Neuropathie
    • Elektromyogramm (EMG)
  • Insbesondere zur Abgrenzung entzündlicher Ursachen, ggf. nach genetischer Diagnostik: Biopsie des N. suralis

Klassifikation:

Klinisch werden demyelinisierende Formen mit einer verzögerten Nervenleitgeschwindigkeit, axonale Formen mit normaler Nervenleitgeschwindigkeit, aber reduzierter Amplitude und intermediäre Neuropathien mit sowohl Myelin- als auch Axon-Beeinträchtigung unterschieden. Weitere Einteilungen berücksichtigen die vorherrschende Symptomatik, den Erbgang sowie die ursächliche Genmutation und den assoziierten chromosomalen Locus. Gemeinsame Endstrecke dieser Neuropathien ist eine axonale Degeneration. Schwere Verlaufsformen werden auch als Dejerine-Sottas-Neuropathie (DSN) bzw. kongenitale hypomyelinisierende Neuropathie (CHN) bezeichnet, die sich schon bei Neugeborenen bzw. in der frühen Kindheit manifestieren.

Die folgende Tabelle gibt die traditionelle Einteilung der HMSN/CMT-Neuropathien nach Dyck und Lambert wieder:

Typ Synonyme Manifestation (Alter in Jahren) Symptomatik
HMSN1, CMT1

Hypertrophische Form der peronäalen Muskelatrophie
Charcot-Marie-Tooth
10 - 30 Demyelinisierende Polyneuropathie, langsam progrediente distale Paresen, meist autosomal dominant
HMSN2, CMT2 Neuronale Form der peronäalen Muskelatrophie
Charcot-Marie-Tooth
20 - 40 Axonale Neuropathie, klinisch weitgehend wie HMSN 1, meist autosomal dominant
HMSN3, DSS Hypertrophische Neuritis
Dejerine-Sottas-Syndrom
< 15 Demyelinisierende Neuropathie,
progrediente Paresen,
deutliche Sensibilitätsstörung,
auch trophische Störungen,
meist autosomal rezessiv

 

Genetischer Hintergrund:

Die häufigste genetische Ursache einer hereditären Neuropathie ist eine Tandem-Duplikation von 1,4 Megabasenpaaren auf Chromosom 17p11.2, die die Gene PMP22 (peripheres Myelinprotein 22), COX10 und TEKT3 betrifft. Die dadurch verursachte Überexpression des peripheren Myelinprotein 22 ist ursächlich für den Phänotyp einer HMSN1/CMT1A. Dieser Pathomechanismus stellt die mit Abstand häufigste Ursache einer hereditären Neuropathie dar und erklärt bis zu 50% der demyelinisierenden Neuropathien. Eine Deletion des chromosomalen Bereichs 17p11.2 inklusive des PMP22-Gens ist dagegen ursächlich für den Phänotyp einer HNPP (Hereditäre Neuropathie mit Neigung zu Druckläsionen). 

Darüber hinaus  sind die hereditären Neuropathien genetisch sehr heterogen. Es sind eine Vielzahl von ursächlichen Gendefekten beschrieben, alle Mendelschen Erbgänge (autosomal dominant, autosomal rezessiv, X-gebunden) wurden beobachtet. Selten können auch Veränderungen der mitochondrialen DNA mit einer Neuropathie einhergehen und dann einem maternalen Erbgang folgen.


Neuropathien  (HMSN, CMT, DSN, CHN, HS(A)N) und ursächliche Gendefekte (Auswahl)

Typ Vererbung Locus Gen
HMSN Typ 1 - primär demyeliniserend
CMT1A (1E mit Taubheit) AD 17p12 PMP22
CMT1B, CHN, DSS, intermediäre Form AD 1q22.31 MPZ
CMTX, intermediäre Formen XR/XD Xq13.1 GJB1/Cx32
CMT1D, CHN, DSS AD 10q21.3 EGR2
CMT1F AD 8p21 NEFL
CMT1C AD 16p13.13 LITAF/SIMPLE
CMT4A AR 8q21.11 GDAP1
CMT4C AR 5q32 SH3TC2
CMT4D (HMSNL) AR 8q24.3 NDRG1
CMT4F (DSS) AR 19q13.2 PRX
CCFDN AR 18q23 CTDP1
HMSN Typ II, primär axonal
CMT2A2 AD 1p36.2 MFN2
CMT2I, J (Taubheit, Pupillenanomalien) AD 1q23.3 MPZ
CMTX, intermediäre Formen XR/XD Xq13.1 GJB1/Cx32
CMT2B (Ulzerationen) AD 3q21.3 RAB7
CMT2D, dHMN 5 AD 7p15 GARS
CMT2E AD 8p21 NEFL
CMT2F AD 7q11.23 HSPB1
CMT2K AD/AR 8q21.11 GDAP1
CMT2L AD 12q24 HSPB8
CMT2B1 AR 1q22 LMNA
HMSN Typ III, juvenile Form der HMSN I
DSS/CHN AD/AR 17p12 PMP22
DSS/CHN AD/AR 1q23.3 MPZ
DSS/CHN AD/AR 10q21.3 EGR2
DSS AR 19q13.2 PRX
HMSN Intermediäre Formen
DI-CMTB AD 19p13.2 DNM2
DI-CMTD AD 1q23.3 MPZ
CMTX XR/XD Xq13.1 GJB1/Cx32
CMTRIA AR 8q21.1 GDAP1
Distale Hereditäre Motoneuropathien HMN
Distale HMN 2, CMT2L AD 12q24 HSPB8
Distale HMN 5, CMT2D AD 7p15 GARS
Distale HMN 7B/ALS assoziiert AD 2p13 DCTN1
Distale HMN/ALS4 AD 9q34 SETX
Distale HMN/Silver Syndrom/SPG17/DSMAV AD 11q13 BSCL2
Hereditäre intermittierende fokale Neuropathien
HNPP AD 17p12 PMP22
HNA AD 17q25 SEPT9
Giant Axon Neuropathie, GAN1 AR 16q24.1 GAN
Hereditäre sensorische (autonome) Neuropathien
HSAN 1 AD 9p22.31 SPTLC1
HSAN 4 (CIPA) AR 1q23.1 NTRK1
HSAN 5 AR 1p13.1 NGFB

 

AR autosomal rezessiv
AD autosomal dominant
XD X-chromosomal dominant
XR X-chromosomal rezessiv
DI-CMT dominant-intermediäre Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung
CCFDN Congenital Cataracts, Facial Dysmorphism & Neuropathy Syndrome
HNPP Hereditary Neuropathy with Liability to Pressure Palsies
HNA Hereditäre Neuralgische Amyotrophie
CHN Congenital Hypomyelination Neuropathy
DSS Dejerine-Sottas-Syndrom
CIPA Congenital Insensitivity to Pain with Anhidrosis

 

Genetische Differentialdiagnostik - Klinisch überlappende Krankheitsbilder

Zu den genetisch-bedingten Erkrankungen, die ein mit den HMSN/CMT-Neuropathien überlappendes klinisches Bild zeigen können, gehören die Hereditäre Neuropathie mit Neigung zu Druckparesen (HNPP), die neuralgische Schulteramyotrophie und insbesondere auch die distalen hereditären Motoneuropathien (dHMN). Eine weitere Untergruppe, mit der klinische Überlappungen bestehen, wird von den hereditären sensorischen und autonomen Neuropathien (HSAN) gebildet, die oft frühkindliche Formen mit schwerem Verlauf und zusätzlicher Symptomatik (fehlendes Schmerzempfinden, keine Tränenflüssigkeit etc.) darstellen. 

Darüber hinaus kann die Neuropathie (Teil)symptom einer komplexen, multisystemischen Erkrankung sein. Eine - zumeist axonale  - Neuropathie wird beobachtet im Rahmen von

  • autosomal dominanten spinocerebellären Ataxien (SCAs),
  • als Teilsymptom der Friedreich-Ataxie (FRDA) oder anderer seltenerer autosomal rezessiver Ataxien,
  • bei den hereditären spastischen Paraparesen (HSP) oder
  • der myotonen Dystrophie (DM1).

Auch genetisch-bedingte Stoffwechselerkrankungen, wie die TTR-Amyloidose, Porphyrien oder Störungen des Lipidstoffwechsels (M. Tangier, zerebrotendinöse Xanthomatose, M. Refsum, M. Fabry), Leukodystrophien (M. Krabbe,  Adrenoleukodystrophie,  Metachromatische Leukodystrophie), oder mitochondriale Erkrankungen (MNGIE, NARP, SANDO) können mit einer Neuropathie einhergehen.

 

Selbshilfegruppen, nützliche Adressen:

  • CMT-NET: ein deutschlandweites Netzwerk zur Erforschung CMT-Neuropathien. Die enge Zusammenarbeit hervorragender Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler soll eine bessere Versorgung von Patienten und ein tieferes Verständnis der Krankheit ermöglichen.
  • Patientenregister für CMT-Neuropathien: www.cmt-register.de
  • Zentren für Seltene Erkrankungen: www.orpha.net
  • Patientenorganisation (neuromuskuläre Erkrankungen): www.dgm.org
  • Information zu Therapiestandards und klinischen Studien www.treat-nmd.de
  • Spezifische Handlungsempfehlung für die Anästhesie: www.orphananesthesia.eu