Magenkarzinom, diffuses, E-Cadherin

Klinische Symptomatik

Das familiäre oder hereditäre diffuse Magenkarzinom (Hereditary Diffuse Gastric Cancer, HDGC) ist eine autosomal dominant vererbte Prädisposition für diffuse bzw. Siegelringzell-Karzinome des Magens, die auf Keimbahnmutationen im Gen CDH1 (kodiert für E-Cadherin) beruhen. Der Tumor infiltriert dabei die Magenwand und führt in der Regel zu einer Verdickung (linitis plastica), ohne dabei als Ulceration (wie bei den intestinalen Magenkarzinomen) sichtbar zu sein. Das durchschnittliche Erkrankungsalter bei CDH1-Mutationsträgern liegt bei 38 Jahren (mit einer Schwankungsbreite von 14-69 Jahre), das kumulative Risiko bis zum 80. LJ an HDGC zu erkranken liegt für Männer und Frauen bei 80 % (Frauen haben ein zusätzliches 60 %iges Risiko an einem lobulären Brustkrebs zu erkranken). Erfüllen betroffene Familien die unten genannten Indikationskriterien, ist die Nachweisrate für Mutationen in CDH1 bei 25-50 %. Mutationen in diesem Gen stellen daher vermutlich nicht die einzige Ursache für familiäre diffuse Magenkarzinome dar. In Familien mit Mutationsnachweis ist das Erkrankungsrisiko vor dem 20. Lebensjahr gering, so dass die Empfehlung für eine prophylaktische Gastrektomie bei Anlageträgern ab dem 20. Lebensjahr ausgesprochen wird (Ausnahmen bei besonders frühem Erkrankungsalter in der Familie). In belasteten Familien ohne Mutationsnachweis stellt der pathologische Biopsiebefund (Gastroskopie 1x im Jahr, 30 Biopsien) die Indikation für eine Gastrektomie dar.

• Hereditäres diffuses Magenkarzinom mit Nachweis einer CDH1-Keimbahnmutation
• HNPCC-Familien bzw. Familien mit HNPCC-Verdacht und Mutationsnachweis in einem der DNA-Reparaturgene sowie Nachweis einer multiplen Mikrosatelliteninstabilität. Das Risiko für ein Magenkarzinom bei HNPCC wird mit ca. 10-15 % angegeben
• Undefinierte Magenkarzinomhäufungen (meist intestinaler Typ) bei unauffälligem Mikrosatellitenstatus. Dies stellt die bei weitem größte Entität der familiär gehäuften Magenkarzinome dar, die genetischen Ursachen sind nicht geklärt.

Davon unabhängig verursachen das Peutz-Jeghers-Syndrom (PJS), die familiäre adenomatöse Polyposis coli (FAP) und das Li-Fraumeni-Syndrom ebenfalls ein erhöhtes Magenkarzinomrisiko.

• Zwei oder mehr Familienmitglieder 1. oder 2. Grades mit Magenkarzinom, eines vor dem 50. LJ und in einem Fall ein diffuses Magenkarzinom
• Drei oder mehr Familienmitglieder 1. oder 2. Grades mit Magenkarzinom ohne Altersbegrenzung (wobei mindestens ein Magenkarzinom gesichert vom diffusen Typ ist)
• Eine Person mit diffusem Magenkarzinom vor dem 45. LJ
• Eine Person mit diffusem Magenkarzinom und lobulärem Brustkrebs
• Ein Familienmitglied mit diffusem Magenkarzinom und ein zweites Familienmitglied mit lobulärem Brustkrebs
• Ein Familienmitglied mit diffusem Magenkarzinom und ein zweites Familienmitglied mit Siegelringzell-Darmkrebs

Genetik

Das Gen CDH1 umfasst 16 Exons und liegt auf Chromosom 16q22.1. Die mRNA hat eine Länge von 4813 Basen und kodiert für das Zell-Adhäsionsprotein E-Cadherin, das aus 882 Aminosäuren besteht. E-Cadherin spielt eine Rolle bei der Stabilisierung von Zell-Zellkontakten, der embryonalen Morphogenese, der Erhaltung der Zellpolarität und der Signaltransduktion.