Carrier-Screening

Etwa 0,8-1% aller gesunden, nicht-konsanguinen Paare tragen unerkannt eine gemeinsame Anlageträgerschaft und haben somit ein 25%iges Risiko für ein Kind mit einer schweren rezessiven Erberkrankung (Fridmann et. al., Am J Hum Genet 2021; 108(4):608-619).
Mittels des partnerschaftlichen Carrier-Screenings ( bzw.  plus) kann bei einem Paar ein individuelles Risiko für eine genetische Erkrankung bei den Nachkommen erkannt werden. Dieses Risiko besteht dann, wenn beide Partner (bei einem autosomal rezessiven) oder die Partnerin (bei einem X-gebundenen Erbgang) Anlageträger für diese genetische Erkrankung sind. Auf Basis des Wissens um eine individuelle Risikoerhöhung kann das Paar eine informierte Entscheidung in Bezug auf die eigenen Familienplanung treffen.

Das Carrier-Screening erfasst definierte autosomal rezessive Erkrankungen. Autosomal-rezessive Erkrankungen manifestieren sich geschlechtsunabhängig nur dann, wenn beide elterliche Genkopien verändert sind. Ist bei einer Person nur eine der beiden elterlichen Genkopien verändert, besteht eine Anlageträgerschaft, die nicht zum Auftreten der Erkrankung führt.

Besitzen die Partner jeweils eine Anlageträgerschaft für die gleiche autosomal rezessiv vererbbare Erkrankung, besteht für das Paar ein 25%iges Risiko, ein betroffenes Kind zu bekommen.

Zusätzlich werden im Carrier-Screening auch einige X-gebundene Erkrankungen erfasst, die in der Regel auf einer Anlageträgerschaft der Partnerin beruhen und sich meist nur im männlichen Geschlecht manifestieren. Dies beruht darauf, dass eine genetische Veränderung hier nicht durch eine zweite Genkopie kompensiert werden kann, wie es im weiblichen Geschlecht der Fall ist.

Besteht bei der Partnerin eine Anlageträgerschaft für eine X-gebunden vererbte Erkrankung, besteht in der Regel ein 50%iges Risiko für eine Manifestation dieser Erkrankung bei männlichen Nachkommen bzw. ein 25%iges Risiko für ein betroffenes Kind insgesamt.

Wichtiger Bestandteil des Carrier-Screening sind drei relativ häufige autosomal rezessive Erkrankungen:

• Die Cystische Fibrose (CF, Mukoviszidose). Die CF ist die häufigste, ohne Behandlung lebenslimitierende autosomal rezessive Erkrankung in Nordeuropa und tritt mit einer Häufigkeit von ca. 1:3.200 unter Neugeborenen in Deutschland auf. Hieraus ergibt sich, dass 1 von 28 Personen Anlageträger für die Erkrankung ist.
• Die Spinale Muskelatrophie (5q-assoziierte SMA). Die 5q-assoziierte SMA ist weltweit eine der häufigsten autosomal-rezessiv vererbten Erkrankungen und tritt mit einer Häufigkeit von ca. 1:7.000 unter Neugeborenen in Deutschland auf. Hieraus ergibt sich, dass 1 von 40 Personen Anlageträger für die Erkrankung ist.
• Der Medium-Chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase -Mangel (MCAD-Mangel). Der MCAD-Mangel ist eine autosomal rezessiv vererbte Stoffwechselerkrankung, die unbehandelt zu lebensbedrohlichen Stoffwechselentgleisungen führen kann. Der MCAD-Mangel tritt mit einer Häufigkeit von ca. 1 : 10 000 auf, dies bedeutet, dass ca. 1 von 50 Personen Anlageträger für die Erkrankung ist.

Darüber hinaus beinhaltet das Carrier-Screening bei beiden Partnern die Analyse eines Genpanels mittels Next-Generation-Sequencing  (hier zur Genliste für PraeCon-Test® bzw. PraeConPlus-Test®). Veränderungen der untersuchten Gene sind als Ursache seltener autosomal-rezessiver oder X-gebundener Erkrankungen bekannt. Die Zusammensetzung des Genpanels berücksichtigt die Empfehlungen des American College of Medical and Genomics (ACMG) zusammengestellt (PubmedID 34285390, 34914171). Erfasst werden auch Erkrankungen, die in einem traditionellen Carrier-Screening untersucht wurden, um gezielt Varianten zu detektieren, die in bestimmten Bevölkerungsgruppen (z.B. bei Ashkenazi-Abstammung) als sogenannte „Founder-Mutationen“ häufiger vorkommen. Insgesamt werden über 600 verschiedene seltene genetische Erkrankungen erfasst. Dies  erscheint viel, ist aber in Relation dazu zu setzen, dass über 4000 Gene des Menschen als ursächlich für genetische Erkrankungen bekannt sind. Dies ist einer der Gründe, warum ein unauffälliges Carrier-Screening eine Risikominderung, niemals aber einen vollständigen Risikoausschluss erzielen kann.

Das Carrier-Screening beruht auf der Methode des Next-Generation-Sequencing (NGS), mit der im Hochdurchsatzverfahren eine Vielzahl von Genen parallel sequenziert werden kann. Damit können Punktmutationen erkannt werden, größere Deletionen/Duplikationen werden nicht erfasst. Um eine SMA-Anlageträgerschaft, die in den meisten Fällen auf einer heterozygoten Deletion der Exons 7 und 8 oder nur des Exons 7 des Survival Motor Neuron 1 (SMN1) Gens auf Chromosom 5q13.2 beruht, sicher zu erfassen, erfolgt bei beiden Partnern eine gesonderte Untersuchung mittels einer Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA).

Für die Gene die im praeCon-Test® plus zusätzlich untersucht werden, sind jeweils weitere Methoden wie MLPA, long-range PCR, Sangersequenzierung oder Fragmentlängenanalyse nötig.

In der Grundvariante des Carrier-Screenings werden lediglich die gemeinsamen Anlageträgerschaften berichtet, da diese konkrete Bedeutung für zukünftige gemeinsame Kinder haben. Als Zusatzoption besteht die Möglichkeit der Erweiterung des Berichtes auf individuelle Anlageträgerschaften eines Partners allein. Hierfür ist eine Nachauswertung notwendig, die mit Zusatzkosten einhergeht.

Genetische Varianten werden nur dann als Anlageträgerschaft bewertet, wenn sie nach dem ACMG-Klassifizierungssystem (Richards et al. Genet Med 17:405-424, 2015) als pathogen oder wahrscheinlich pathogen (ACMG-Klassen 4 und 5) klassifiziert werden. Die Mitteilung einer gemeinsamen Anlageträgerschaft erfolgt nur dann, wenn in dem durchgeführten Screening-Test bei beiden Partnern eine Anlageträgerschaft für die gleiche Erkrankung erkennbar ist und somit von einem Risiko für eine entsprechende Erkrankung bei den gemeinsamen Nachkommen auszugehen ist. Eine isolierte Anlageträgerschaft für eine autosomal rezessive Erkrankung, die bei nur einem der beiden Partner erkennbar ist, wird nicht berichtet.

Ausnahmen sind eine Anlageträgerschaft der Partnerin für eine X-gebundene Erkrankung, sowie Anlageträgerschaften für die relativ häufigen Erkrankungen SMA, CF und MCAD-Mangel, die immer berichtet werden bzw. auch mitgeteilt werden, wenn sie nur bei einem der beiden Partner vorliegen.

Das Carrier-Screening kann Paaren mit Kinderwunsch nach einer genetischen Beratung beim Facharzt/Fachärztin für Humangenetik angeboten werden, ist aber keine Leistung der gesetzlichen oder privaten Krankenkassen. Im Gegensatz zum traditionellen Carrier-Screening, das auf Personen einer definierten ethnischen Gruppe zugeschnitten war, kann ein sogenanntes pan-ethnisches Carrier-Screening, das sich nicht gezielt auf einzelne Mutationen/Erkrankungen beschränkt, unabhängig vom ethnischen Hintergrund angeboten werden.

• Das American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) hat ein panethnisches Carrier-Screening als generelle Option für Paare mit Kinderwunsch anerkannt (Stellungnahmen des ACOG Ausschusses Nr. 690 2017).

Sinnvoll kann ein Carrier-Screening insbesondere auch dann sein, wenn eine Risikoerhöhung für autosomal rezessive Erkrankungen erkennbar ist:

• bei blutsverwandten Paaren;
• bei Paaren gleicher ethnischer Herkunft, für die aufgrund einer historisch isolierten Population ein vermehrtes Auftreten von rezessiven Erkrankungen bekannt ist;
• bei Paaren mit dem Verdacht auf eine genetisch bedingte Erkrankung in der Familie, die bei dem Betroffenen nicht genetisch zugeordnet wurde / werden kann.

Vor einem Carrier-Screening muss das Paar durch eine Fachärztin/einen Facharzt für Humangenetik genetisch beraten werden, damit es nach Aufklärung über die Möglichkeiten, Grenzen und Risiken der Untersuchung eine informierte Entscheidung treffen kann. Wichtige Aspekte, die in einer genetischen Sprechstunde aufzuklären sind:

• Es werden sehr viele unterschiedliche Gene untersucht, so dass über die verschiedenen Krankheitsbilder nicht im Einzelnen aufgeklärt werden kann: Die getesteten Erkrankungen sind unterschiedlich schwer verlaufend, einzelne sind behandelbar, viele sind es nicht. Einige Erkrankungen sind so selten, dass ihr Ausprägungsgrad und das klinische Spektrum nicht vollständig charakterisiert sind.
• Das Fragile-X-Syndrom ist Bestandteil des Carrier-Screenings PraeCon plus. Eine Untersuchung auf eine Anlageträgerschaft für ein X-gebundenes Fragiles-X-Syndrom ist durch die ACOG (American College of Obstetricians and Gynecologists) seit 2017 empfohlen für Frauen mit auffälliger Familienanamnese oder ovarieller Dysfunktion.
• Hämoglobinopathien: Die beta-Thalassämie ist Bestandteil des Carrier-Screenings PraeCon® und PraeConPlus®, die alpha-Thalassämie ist Bestandteil von PraeConPlus®, da der hauptursächliche Pathomechanismus methodisch gesondert erfasst werden muss. Ein Screening bezüglich einer Thalassämie-Anlageträgerschaft ist bei Paaren insb. aus dem Mittelmeerraum zu empfehlen.
• Es sollte stets auf das allgemeine Basisrisiko in Höhe von 2 - 4 % hingewiesen werden, das für jedes werdende Elternpaar besteht. Im Fall einer Blutsverwandtschaft der Partner kann dieses auch höher sein.
• Welchen Einfluss ein unauffälliges Carrier-Screening auf das Basisrisiko eines Paares genau hat, lässt sich nicht sicher angeben. Es besteht auf jeden Fall auch nach einem unauffälligen Carrier-Screening ein Risiko für eine genetische Erkrankung bei den Nachkommen. Dieses Restrisiko kann in seiner Höhe weder insgesamt noch für die einzelnen Erkrankungen konkret angegeben werden. Dies hat unterschiedliche Gründe: Es werden bei weitem nicht alle möglichen genetisch bedingten Erkrankungen erfasst. Wie jede genetische Analyse hat auch das Carrier-Screening keine 100%ige Sensitivität, so dass auch ein Restrisiko für eine der eigentlich getesteten Erkrankungen verbleibt.
• In seltenen Fällen kann das Ergebnis des Carrier-Screening unabhängig von der möglichen Weitergabe an die Kinder auch gesundheitliche Bedeutung für die getestete Person selbst, für Angehörige dieser Person oder für bereits vorhandene Kinder haben (s. Einwilligung: Aufklärung zu Zufallsbefunden).
• Ein Carrier-Screening ist keine diagnostische Untersuchung. Bei einer auffälligen Familienanamnese oder einer bereits bekannten genetischen Erkrankung in der Familie ist eine diagnostische Untersuchung nach Möglichkeit des Indexpatienten erforderlich.
• Ein auffälliges Ergebnis ist stets individuell im Rahmen einer genetischen Sprechstunde zu erörtern, in der das Paar umfassende Informationen zur Art der Erkrankung, Möglichkeiten einer Behandlung, zur Höhe des Risikos für ein Auftreten bei den gemeinsamen Nachkommen und zu Optionen für die Familienplanung erhält. Hierzu gehören auch die Möglichkeiten und Grenzen einer vorgeburtlichen Diagnostik (invasive oder nicht-invasive Pränataldiagnostik, ggf. auch Präimplantationsdiagnostik).