Pharmakogenetik

Nachweis einer Keimbahnmutation aus Blut für die Therapieindikation

• Metastasiertes Mammakarzinom, Prostatakarzinom und Pankreaskarzinom

Nachweis einer Keimbahnmutation aus Blut oder einer somatischen Mutation aus Tumorgewebe

• Rezidiv eines platinsensitiven high-grade serösen epithelialen Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primären Peritonealkarzinoms

Die Analyse des Tumorgewebes mit unauffälligem Befund für BRCA1 oder BRCA2 schließt aufgrund der geringeren Sensitivität der Analyse aus Tumorgewebe das Vorliegen einer Keimbahnmutation nicht aus und erfüllt bei Vorliegen eines  metastasiertes Mammakarzinoms, Prostatakarzinoms und Pankreaskarzinoms nicht die Therapieindikation. Der Nachweis einer Variante im Tumorgewebe ist somit nicht im Sinne einer Keimbahnvariante zu werten.

Was ist zu beachten:

• Die Keimbahnanalyse von BRCA1 und BRCA2 ist eine Leistung der gesetzlichen Krankenkassen und kann mit einem ÜS-Formular 10 angefordert werden
• Molekulargenetische Analysen dürfen entsprechend Gendiagnostikgesetz (GenDG) von jedem Arzt veranlasst werden, im Falle eines positiven Befundes ist eine humangenetische Beratung zu empfehlen
• Alternativ können Sie die Patientin/den Patienten für die Veranlassung der Diagnostik auch zu einer humangenetischen Beratung an das MGZ oder an eine unserer Zweigpraxen verweisen. Dies ist insbesondere dann sinnvoll, wenn entweder bei der Patientin/ dem Patienten oder in der Familie weitere Tumorerkrankungen aufgetreten sind. Es kann dann eine erweiterte genetische Diagnostik sinnvoll sein, um ein anderes Tumorsyndrom nachzuweisen oder auszuschließen.

Bei eiligen Analysen liegt innerhalb von 7–10 Arbeitstagen ein Befund vor.

Zur Untersuchung werden benötigt:

• EDTA-Blut (2-4 ml)
• Anforderungsformular – Erbliche Tumorsyndrome inkl. Einwilligung nach GenDG

• Auf dem Anforderungsformular im Feld Anamnese/Indikation bitte eintragen: „Therapie mit Olaparib“

• Bei gesetzlich Versicherten: Muster-10-Überweisungsschein
• Bei privat Versicherten: Bei Bedarf senden wir Ihnen einen Kostenvoranschlag für die Analyse zu

Quelle:

https://www.kbv.de/html/1150_43603.php

Siponimod wird für die Therapie der sekundär progredienten Multiplen Sklerose eingesetzt. CYP2C9 gehört zur Gruppe der Cytochrome P450 und spielt als Enzym eine wichtige Rolle beim Abbau bestimmter Medikamente. Varianten im CYP2C9-Gen sind mit einer verminderten Enzymaktivität und in der Folge mit einem verminderten Abbau bestimmter Medikamente assoziiert. Das Vorliegen der Allele CYP2C9*2 und CYP2C9*3 ist die häufigste genetische Ursache für eine Enzymdefizienz und kann bei CYP2C9-abhängigen Medikamenten zu schweren Nebenwirkungen führen. In Abhängigkeit des Genotyps für CYP2C9 kann eine Dosierungsempfehlung erfolgen.

Weitere CYP2C9-abhängige Medikamente: Glibenclamid, Gliclazid, Glimepirid, Phenprocoumon (Marcumar®), Phenytoin, Tolbutamid, Warfarin. Die Dosierung des Medikaments ist abhängig vom CYP2C9-Genotyp des Patienten, bei Vorliegen des Genotyps CYP2C9*3/*3 ist Siponimod kontraindiziert.

Zur Untersuchung werden benötigt:

• EDTA-Blutprobe (4ml)
• Anforderungsformular Neurologie/Neuropädiatrie inkl. Einwilligung nach Gendiagnostikgesetz (GenDG)
  • Auf dem Anforderungsformular im Feld Anamnese/Indikation bitte eintragen: „CYP2C9-Genotypisierung vor geplanter Siponimod-Therapie“
• Bei gesetzlich Versicherten: Muster-10-Überweisungsschein
• Bei privat Versicherten: Bei Bedarf senden wir Ihnen einen Kostenvoranschlag für die Analyse zu

Quelle:

https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2020/20200113146760/anx_146760_de.pdf

5-Fluorouracil (5-FU) zählt zu den am häufigsten verwendeten Chemotherapeutika bei der Behandlung von Tumorerkrankungen. Andere Stoffe wie etwa Capecitabin (bspw. Ecansya^® oder Xeloda^®) und Tegafur (bspw. Teysuno^®) sind sogenannte Vorstufen und werden erst im Körper zu 5-FU umgewandelt. Das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) stellt den ersten und wichtigsten Schritt im Abbau des aktiven 5-FU im Körper des Patienten dar. Ist die Funktion der DPD gestört, kann sich daher das 5-FU im Körper anreichern und zu schweren bis lebensbedrohlichen Nebenwirkungen führen.

Die European Medicines Agency (EMA) hat aus diesem Grund eine Empfehlung herausgegeben, vor einer Therapie mit den oben genannten Substanzen eine Testung auf Mutationen im DPD-Gen durchzuführen, um das Risiko von toxischen Nebenwirkungen zu reduzieren.¹

Es sind verschiedene genetische Varianten des für die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase kodierenden Gens DPD (Synonym DYPD) bekannt, die zum Ausfall der DPD-Aktivität führen. Bis zu 30 % der mit 5-FU behandelten Patienten erleiden schwere Nebenwirkungen, häufig ausgelöst durch eine von vier genetischen Varianten im DPD-Gen und einer damit verbundenen reduzierten Enzym-Aktivität²: Eine dieser Varianten (c.1905+1G>A), die mit einer heterozygoten Frequenz von 0,5–1 % relativ häufig in der unselektierten europäischen Bevölkerung auftritt³, führt zum sogenannten „Exon 14 Skipping“ und erzeugt ein verkürztes, inaktives Enzym. Die betroffenen Patienten können das verabreichte 5-FU nur vermindert abbauen. Zusätzlich wurden weitere Varianten beschrieben, die ebenfalls zu einem inaktiven DPD-Enzym führen können: c.1679T>G, c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3.

Wird eine Anlageträgerschaft dieser Varianten vor Beginn einer Therapie erkannt, kann mit einer alternativen Therapie oder mit deutlich reduzierter 5-FU-Dosierung behandelt werden, um eine Toxizität zu vermeiden.²

Das MGZ – Medizinisch Genetische Zentrum führt die Genotypisierung zur Bestimmung des Metabolisierungsstatus von DPD vor systemischer Therapie mit 5-FU oder Vorstufen wie Capecitabin und Tegafur durch.

Zur Untersuchung werden benötigt:

• EDTA-Blut (2–4 ml)
• Anforderungsformular – Innere Medizin inkl. Einwilligung nach Gendiagnostikgesetz (GenDG)
• Auf dem Anforderungsformular im Feld Anamnese/Indikation bitte eintragen: „5-FU/DPD“
• Bei gesetzlich Versicherten: Muster-10-Überweisungsschein
• Bei privat Versicherten: Bei Bedarf senden wir Ihnen einen Kostenvoranschlag für die Analyse zu

Quellen:

¹ EMA/229267/2020, 30.04.2020, https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/fluorouracil-fluorouracil-related-substances-capecitabine-tegafur-flucytosine-containing-medicinal
² https://gnomad.broadinstitute.org/variant/1-97915614-C-T?dataset=gnomad_r2_1
³ Henricks, L. M., et. al. (2018). DPYD genotype-guided dose individualisation of fluoropyrimidine therapy in patients with cancer: A prospective safety analysis. The Lancet Oncology, 19(11), 1459–1467.