5-Fluorouracil (5-FU) zählt zu den am häufigsten verwendeten Chemotherapeutika bei der Behandlung von Tumorerkrankungen. Andere Stoffe wie etwa Capecitabin (bspw. Ecansya® oder Xeloda®) und Tegafur (bspw. Teysuno®) sind sogenannte Vorstufen und werden erst im Körper zu 5-FU umgewandelt. Das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) stellt den ersten und wichtigsten Schritt im Abbau des aktiven 5-FU im Körper des Patienten dar. Ist die Funktion der DPD gestört, kann sich daher das 5-FU im Körper anreichern und zu schweren bis lebensbedrohlichen Nebenwirkungen führen.
Die European Medicines Agency (EMA) hat aus diesem Grund eine Empfehlung herausgegeben, vor einer Therapie mit den oben genannten Substanzen eine Testung auf Mutationen im DPD-Gen durchzuführen, um das Risiko von toxischen Nebenwirkungen zu reduzieren.1
Es sind verschiedene genetische Varianten des für die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase kodierenden Gens DPD (Synonym DYPD) bekannt, die zum Ausfall der DPD-Aktivität führen. Bis zu 30 % der mit 5-FU behandelten Patienten erleiden schwere Nebenwirkungen, häufig ausgelöst durch eine von vier genetischen Varianten im DPD-Gen und einer damit verbundenen reduzierten Enzym-Aktivität2: Eine dieser Varianten (c.1905+1G>A), die mit einer heterozygoten Frequenz von 0,5–1 % relativ häufig in der unselektierten europäischen Bevölkerung auftritt3, führt zum sogenannten „Exon 14 Skipping“ und erzeugt ein verkürztes, inaktives Enzym. Die betroffenen Patienten können das verabreichte 5-FU nur vermindert abbauen. Zusätzlich wurden weitere Varianten beschrieben, die ebenfalls zu einem inaktiven DPD-Enzym führen können: c.1679T>G, c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3.
Wird eine Anlageträgerschaft dieser Varianten vor Beginn einer Therapie erkannt, kann mit einer alternativen Therapie oder mit deutlich reduzierter 5-FU-Dosierung behandelt werden, um eine Toxizität zu vermeiden.2
Das MGZ – Medizinisch Genetische Zentrum führt die Genotypisierung zur Bestimmung des Metabolisierungsstatus von DPD vor systemischer Therapie mit 5-FU oder Vorstufen wie Capecitabin und Tegafur durch.
Zur Untersuchung werden benötigt:
- EDTA-Blut (2–4 ml)
- Anforderungsformular – Innere Medizin inkl. Einwilligung nach Gendiagnostikgesetz (GenDG)
- Auf dem Anforderungsformular im Feld Anamnese/Indikation bitte eintragen: „5-FU/DPD“
- Bei gesetzlich Versicherten: Muster-10-Überweisungsschein
- Bei privat Versicherten: Bei Bedarf senden wir Ihnen einen Kostenvoranschlag für die Analyse zu
Quellen:
1 EMA/229267/2020, 30.04.2020, https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/fluorouracil-fluorouracil-related-substances-capecitabine-tegafur-flucytosine-containing-medicinal
2 https://gnomad.broadinstitute.org/variant/1-97915614-C-T?dataset=gnomad_r2_1
3 Henricks, L. M., et. al. (2018). DPYD genotype-guided dose individualisation of fluoropyrimidine therapy in patients with cancer: A prospective safety analysis. The Lancet Oncology, 19(11), 1459–1467.