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Chromosomenstörungen

Welche medizinischen Krankheitsbilder stehen hinter den Trisomien 21, 18 und 13?

Chromosomen und ihre Fehlverteilungen (Aneuploidien, Trisomien)

Der Mensch besitzt 23 Chromosomenpaare, die Träger unserer Erbinformation sind. Liegt ein Chromosom nicht in der normalen Anzahl vor, spricht man allgemein von Fehlverteilungen oder Aneuploidien. Liegt ein bestimmtes Chromosom dreifach statt zweifach vor, spricht man von einer Trisomie. Eine Trisomie ist häufig die Folge einer Fehlverteilung der Chromosomen in der Reifung der Eizellen oder (seltener) der Samenzellen der. Die Trisomien 21, 13 und 18 sind die häufigsten Chromosomenstörungen, die Ursache einer in der Frühschwangerschaft zu diagnostizierenden Entwicklungsstörung des Kindes ist.

Trisomie 21 (Down-Syndrom)

Bei der Triosmie 21 liegt das Chromosom 21 dreifach statt zweifach vor. Ca. 30 % der Schwangerschaften mit einer Trisomie 21 führen zu einer Fehlgeburt. Im vorgeburtlichen Ultraschall bei Feten mit einer Trisomie 21 müssen keine erkennbaren Auffälligkeiten vorliegen. Zum klinischen Erscheinungsbild gehören charakteristische Gesichts- und Körpermerkmale und eine Intelligenzminderung, die besonders die kognitiven, weniger die sozialen Fähigkeiten betrifft. Zusätzlich können angeborene Fehlbildungen, insbesondere Herzfehler, vorliegen. Die Trisomie 21 ist die häufigste Chromosomenstörung beim Menschen und liegt bei etwa 1: 500 Schwangerschaften vor. Die Höhe des Risikos für die Geburt eines Kindes mit einer Trisomie 21 steigt mit dem mütterlichen Alter.

Trisomie 18 (Edwards-Syndrom)

Bei der Trisomie 18 liegt das Chromosom 18 dreifach statt zweifach vor. Das klinische Erscheinungsbild ist das Edwards-Syndrom, das aufgrund der schweren Fehlbildungen oft schon im vorgeburtlichen Ultraschall zu erkennen ist. Die Fehlgeburtenrate ist bis zum Ende der Schwangerschaft deutlich erhöht. Neugeborene mit einem Edwards-Syndrom versterben häufig bereits in den ersten Lebenstagen, ca. 5 – 10 % werden älter als ein Jahr. Ein Überleben bis ins Erwachsenenalter kommt in seltenen Fällen vor. Betroffene Patienten haben einen sehr schweren Intelligenzdefekt und sind vollumfänglich auf fremde Hilfe angewiesen. Die Häufigkeit eines Edwards-Syndroms bei Lebendgeborenen beträgt ca. 1:6000. Aufgrund der deutlich erhöhten Rate an Fehl- und Totgeburten ist die Diagnose einer Trisomie 18 in der Schwangerschaft häufiger. Die Höhe des Risikos für die Geburt eines Kindes mit einer Trisomie 18 steigt mit dem mütterlichen Alter.

Trisomie 13 (Pätau-Syndrom)

Bei der Trisomie 13 liegt das Chromosom 13 dreifach statt zweifach vor. Das klinische Erscheinungsbild ist das Pätau-Syndrom, das ebenfalls als schweres Fehlbildungssyndrom

oft bereits im vorgeburtlichen Ultraschall auffällt. Die Sterblichkeit bei Neugeborenen mit einer durchgängigen Trisomie 13 ist sehr hoch, ein Überleben bis ins Erwachsenenalter sehr selten. Fast alle Patienten sind blind, taub, haben einen schweren Intelligenzdefekt, leiden unter einer Epilepsie und sind vollumfänglich auf fremde Hilfe angewiesen. Die Häufigkeit eines Pätau-Syndroms bei Lebendgeborenen beträgt ca. 1:8000. Die Fehlgeburtsrate bei einer Trisomie 13 ist ebenfalls erhöht, jedoch niedriger als bei der Trisomie 18. Die Höhe des Risikos für die Geburt eines Kindes mit einer Trisomie 13 steigt mit dem mütterlichen Alter.

Welche medizinischen Krankheitsbilder stehen hinter den gonosomalen Aneuploidien (Fehlverteilungen der Geschlechtschromosomen)?

Geschlechtschromosomen

Eines der Chromosomenpaare des Menschen (Chromosomenpaar 23) wird aus den beiden Geschlechtschromosomen (Gonosomen) gebildet. Die Geschlechtschromosomen X und Y unterscheiden sich in Anzahl und Gestalt von den übrigen Chromosomenpaaren 1-22 (= Nichtgeschlechtschromosomen, Autosomen). Währen Frauen zwei X-Chromosomen tragen, verfügen Männer über ein X- und ein Y-Chromosom. Ausschlaggebend für das Geschlecht ist beim Menschen das Vorhandensein eines Y-Chromosoms.

Fehlverteilungen der Geschlechtschromosomen (gonosomale Aneuploidien)

Als Variante des NIPT – Nicht-invasiven Pränataltest (Bluttest) am MGZ (Option 3) kann auch eine Fehlverteilung der Geschlechtschromosomen (u. a. 45, X; Monosomie X; Ullrich Turner-Syndrom) getestet werden. Im Vergleich zu den Trisomien 21, 13 und 18 hat eine Fehlverteilung der Geschlechtschromosomen X und Y in der Regel eher geringe und nur in wenigen Fällen deutlichere klinische Auswirkungen, die dann ggfs. auch im frühen Feinultraschall erkennbar sind. Hierzu gehören Menschen mit Monosomie X (Turner-Syndrom, X0), Klinefelter-Syndrom (XXY), Jacobs-Syndrom (XYY) oder Trisomie X (XXX). Bevor Sie sich im Einzelfall für diese zusätzliche Testung entscheiden, sollten Sie sich daher umfassend durch Ihre Ärztin / Ihren Arzt beraten und aufklären lassen.

Die Geschlechtsbestimmung im Rahmen des NIPT – Nicht-invasiven Pränataltest ist bei allen Testvarianten möglich (also auch bei Option 1 und 2) und ist nicht gleichzusetzen mit einer Testung bezüglich Fehlverteilungen der Geschlechtschromosomen (Option 3).

Welche medizinischen Krankheitsbilder stehen hinter den getesteten seltenen Aneuploidien anderer Autosomen bzw. hinter den Deletionen/Duplikationen (ab 7 Mb) der Autosomen?

Fehlverteilungen (Aneuploidien) der Chromosomen umfassen Trisomien (ein bestimmtes Chromosom liegt dreifach statt zweifach vor) und Monosomien (ein bestimmtes Chromosom liegt einfach statt zweifach vor). Die oben genannten Trisomien (Trisomie 21, 13 und 18) sind relativ häufige Fehlverteilungen der Chromosomen, die mit dem Entstehen einer Schwangerschaft vereinbar sind. Die Natur läßt es in aller Regel jedoch nicht zu, dass es bei einer Fehlverteilung anderer Nicht-Geschlechtschromosomen (Autosomen) zu einer weiteren Reifung der befruchteten Eizelle, Einnistung und Entwicklung einer Schwangerschaft kommt. Fehlverteilungen (Monosomien oder Trisomien) anderer Autosomen sind daher sehr selten. Wenn sie in einer intakten Schwangerschaft diagnostiziert werden, findet man sie häufig in einem Mosaikstatus. Dies bedeutet, dass nicht alle Zelllinien des Feten oder nur Zellinien der Plazenta diese Chromosomenstörung tragen. Falls der NIPT eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer seltenen autosomalen Fehlverteilung anzeigt, kann aber muss dies nicht Relevanz für den Feten haben. Mosaike, die auf die Plazenta beschränkt sind, können mit einer fetalen Wachstumsverzögerung einhergehen oder auch keinerlei klinische Relevanz haben. Mosaike, die fetale Zellinien betreffen, können zu Krankheitsbildern mit Fehlbildungen und/oder einer geistigen Entwicklungsstörung führen. Bei einem Mosaikstatus für bestimmte Chromosomen (z.B. Chromosom 15) sind weitere Untersuchungen zu empfehlen, um auszuschließen, dass die entsprechenden Chromosomen in den Zellinien mit einer korrekten Chromosomenanzahl nicht beide von einem Elternteil stammen, da dies ansonsten Auswirkungen auf die Gesundheit des Feten haben könnte. Nicht immer lassen sich die Auswirkungen einer autosomalem Trisomie oder Monosomie im Mosaikstatus auf die Gesundheit des ungeborenen Kindes sicher vorhersagen. Zur Bestätigung des Testergebnisses und zur weiteren Abklärung einer klinischen Relevanz ist im Falle eines positiven Testergebnisses immer eine diagnostische Punktion erforderlich.

Neben Fehlverteilungen ganzer Chromosomen kann auch ein Verlust (Deletion) oder Zugewinn (Duplikation) von Teilen eines Chromosoms medizinische Bedeutung haben. Bei kleineren Deletionen oder Duplikationen (sogenannten Mikrodeletionen/duplikationen) ist es oft nicht möglich, die Auswirkungen auf den Phänotyp und die Gesundheit des ungeborenen Kindes vorherzusagen. Grundsätzlich gilt, dass die Wahrscheinlichkeit für eine medizinische Relevanz umso höher ist, je größer der fehlende oder hinzugewonnene Anteil des Chromosoms ist und je mehr Gene er enthält. Der angewandte NIPT erkennt nur Deletionen oder Duplikationen der Autosomen ab einer Größe von 7 Mb. Für Deletionen/Duplikationen dieser Größe ist es in der Regel möglich, eine sichere Aussage bezüglich anzunehmender Auswirkungen auf die Gesundheit des Feten zu treffen. Auch hier gilt aber: Der NIPT ist ein Screening-Test. Deletionen/Duplikationen der Autosomen lassen sich nicht vollständig ausschließen, positive Testergebnisse müssen durch eine diagnostische Punktion bestätigt werden und falsch-positive Ergebnisse sind möglich.

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