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Das Testergebnis

Wie sicher ist der NIPT Nicht-invasive Pränataltest (Bluttest)?

Der NIPT Nicht-invasive Pränataltest kann mit einer hohen Wahrscheinlichkeit das Down-Syndrom (Trisomie 21) benennen, auch die Sensitivität für die Trisomien 13 und 18 ist sehr hoch. Ein negatives Testergebnis bedeutet somit, dass ein Vorliegen dieser Chromosomenstörungen sehr unwahrscheinlich ist.

Die Erkennungsraten für Fehlverteilungen der Geschlechtschromosomen und die Sensitivität für seltene Fehlverteilungen bzw. Deletionen/Duplikationen der Autosomen sind dagegen geringer.

Auch der beste Test kann in der Praxis keine 100 %ige Treffergenauigkeit aufweisen. Die Güte eines Tests kann man über statistische Gütekriterien beschreiben: Sensitivität und Spezifität. Ein weiterer wichtiger Beurteilungsparameter eines Test ist der positive Vorhersagewert (PPV). Weitere Informationen hierzu unter finden Sie unter „Statistik und der NIPT Nicht-invasive Pränataltest“.

Das am MGZ - Medizinisch Genetischen Zentrum unter fachärztlicher Aufsicht angewandte NIPT-Verfahren (VeriSeq NIPT, Illumina) ist CE-zertifiziert. Dies bedeutet, dass das Testverfahren von einer unabhängigen Prüfstelle, die in staatlichem Auftrag handelt, zugelassen wurde.

Dennoch ist ein NIPT Nicht-invasiver Pränataltest in der Schwangerschaft grundsätzlich keine diagnostische Untersuchung, sondern er dient dazu, Aussagen zur Wahrscheinlichkeit der getesteten genetisch bedingten Abweichung des Fetus zu treffen.

Ein unauffälliger Befund bedeutet somit in der Praxis nicht, dass die getestete fetale Auffälligkeit vollständig und mit 100%iger Sicherheit ausgeschlossen ist. Umgekehrt sollte ein auffälliger Befund immer durch andere, meist invasive Verfahren überprüft werden.

 

Statistik und der NIPT Nicht-invasive Pränataltest

Auch der beste Test kann in der Praxis keine 100 %ige Treffergenauigkeit aufweisen. Die Güte eines Tests kann man über statistische Gütekriterien beschreiben: Sensitivität und Spezifität. Ein weiterer wichtiger Beurteilungsparameter eines Test ist der positive Vorhersagewert (PPV).

Die Sensitivität ist der Anteil richtig positiver (=auffälliger) Ergebnisse, wenn die getestete Auffälligkeit tatsächlich vorliegt. Je höher die Sensitivität eines Tests ist, desto sicherer erfasst er die getestete Auffälligkeit. Ein negatives (=unauffälliges) Testergebnis bei einem Test von hoher Sensitivität kann die gesuchte Auffälligkeit mit hoher Wahrscheinlichkeit ausschließen.

Die Sensitivität des NIPT ist für die Trisomien 21, 13 und 18 sehr hoch (Tabelle 1). Für Fehlverteilungen der Geschlechtschromosomen ist sie allgemein niedriger. Eine Ermittlung des Testgütekriteriums der Sensitivität ist für Fehlverteilungen der Geschlechtschromosomen im Rahmen klinischer Studien schwieriger, da die meisten Fehlverteilungen der Geschlechtschromosomen nicht zu klinisch erkennbaren fetalen oder neonatalen Auffälligkeiten führen. Somit können falsch-negative Testergebnisse unerkannt bleiben. In der Leistungsbewertung des verwendeten Testverfahrens wurde überprüft, ob bekannte fetale Fehlverteilungen der Geschlechtschromosomen, die in einer zytogenetischen Untersuchung bestätigt worden waren, durch den Test erkannt wurden (Tabelle 2). PPV-Werte, die im Rahmen von Studien für Fehlverteilungen von Geschlechtschromosomen ermittelt wurden, lagen - mit Werten um die 50% - deutlich niedriger als für die autosomalen Trisomien. Auch die Sensitivität für die in einem genomweiten Screening erfassten seltenen Aneuploidien und Deletionen/Duplikationen der Autosomen ist niedriger (Tabelle 3).

 

Die Spezifität gibt den Anteil der richtig negativen Testergebnisse unter allen „Gesunden“ bzw. Untersuchten ohne die getestete Auffälligkeit wieder. Bei einer hohen Spezifität sind die statistisch ermittelten Falsch-positiv-Raten gering.

Die ermittelte Testspezifität ist für alle Testoptionen hoch (Tabelle 1 und Tabelle 3). Auch wenn die statistisch ermittelte Spezifität eines Tests hoch ist, bedeutet dies in der Praxis nicht, dass kein falsch-positives Testergebnis möglich ist!

Der positive Vorhersagewert (PPV) gibt die Wahrscheinlichkeit an, dass bei einem positiven Testergebnis tatsächlich die getestete Chromosomenstörung vorliegt. Im Einzelfall ist der PPV bei einem positiven Testergebnis der beste Parameter, um die Wahrscheinlichkeit abzuschätzen, dass sich ein positives Testergebnis in einer diagnostischen Punktion bestätigt. Der PPV hängt von zwei Faktoren ab:

  • der Falsch-Positiv-Rate des Tests und
  • der Häufigkeit (Prävalenz) des Auftretens der getesteten Chromosomenstörung im zugrundeliegenden Kollektiv

Der PPV kann aus den Kenngrößen der Sensitivität und Spezifität eines Testes berechnet werden, dazu muss aber die Prätestwahrscheinlichkeit (= die Prävalenz der getesteten Chromosomenstörung in dem untersuchten Kollektiv) bekannt sein oder geschätzt werden. Die Prävalenz für eine autosomale Trisomie 21, 18 und 13 ist insbesondere vom Alter und den Ultraschallbefunden der untersuchten Schwangeren abhängig. Je geringer die Prätestwahrscheinlichkeit der getesteten Chromosomenstörung, desto geringer ist der PPV. Ermittelte Werte für den PPV können nur dann auf ein anderes Kollektiv übertragen werden, wenn dort die Prävalenz einer Chromosomenstörung gleich hoch ist. Daten von zwei großen Studien zur NIPT zeigten, dass der positive Vorhersagewert für eine Trisomie 21 bei Frauen mit einem a-priori niedrigen Risiko bis zu 81% betrug und für Frauen mit einem a-priori hohen Risiko bis zu 94% (1). Die positiven Vorhersagewerte für die Trisomien 13 und 18 lagen – etwas niedriger – in einem ähnlichen Bereich. Deutlich niedriger - mit Werten nur um die 50% - waren dagegen die positiven Vorhersagewerte für die gonosomalen Aneuploidien. Auch die PPV-Werte für positive Testergebnisse bei einem genomweiten Screening bezüglich seltener Aneuploidien bzw. Deletionen/Duplikationen der Autosomen sind als deutlich niedriger als für die Trisomien 21, 13 und 18 anzunehmen.

 

Tabelle 1: Trisomien 21, 13 und 18:

Trisomie

Sensitivität*

Spezifität*

PPV

Trisomie 21

99,9%

99,9%

Zwischen 33% (bei Prävalenz von 0,05%) und 95% (bei Prävalenz von 2%),

Trisomie 13

99,9%

99,9%

Zwischen 9% (bei Prävalenz von 0,01%) und 67% (bei Prävalenz von 0,2%).

Trisomie 18

99,9%

99,9%

Zwischen 23% (bei Prävalenz 0,03%) und 83% (bei Prävalenz von 0,5%)

*Daten aus der Leistungsbewertung des NIPT (klinische Studie mit 2.243 Proben). Die Sensitivität von NIPT-Analysen ist generell für die Trisomien 21, 13 und 18 sehr hoch. PPV-Werte wurden unter Berücksichtigung der ermittelten Sensitivität und Spezifität berechnet, wenn unterschiedliche Prävalenzen zu Grunde gelegt wurden.

Tabelle 2: Fehlverteilungen der Geschlechtschromosomen:

Fehlverteilung

Konkordanzrate*

 

X0 90,5 % 19 von 21 bestätigten Fällen richtig erkannt
XXX 100 % 17 von 17 bestätigten Fällen richtig erkannt
XXY 100 % 23 von 23 bestätigten Fällen richtig erkannt
XYY 91,7 % 11 von 12 bestätigten Fällen richtig erkannt

*Daten aus der Leistungsbewertung des NIPT (klinische Studie mit 2.243 Proben).

 

Tabelle 3: Deletionen/Duplikationen (ab 7 Mb) und seltene Fehlverteilungen der Autosomen

 

Sensitivität*

Spezifität*

PPV

Deletionen/Duplikationen 74,1% 99,80% -
autosomale Aneuploidien 96,4% 99,80% -

*Daten aus der Leistungsbewertung des NIPT (klinische Studie mit 2.307 Proben, darunter 36 Proben mit bekannten Mosaiken).

 

Literatur:
1. Gregg AR, Skotko BG, Benkendorf JL, Monaghan KG, Bajaj K, Best RG, et al. Noninvasive prenatal screening for fetal aneuploidy, 2016 update: a position statement of the American College of Medical Genetics and Genomics. Genet Med. 2016;18(10):1056–65.
2. Badeau M, Lindsay C, Blais J, Nshimyumukiza L, Takwoingi Y, Langlois S, et al. Genomics-based non-invasive prenatal testing for detection of fetal chromosomal aneuploidy in pregnant women. Cochrane Database Syst Rev. 2017 10;11:CD011767
3. Bianchi DW, Parsa S, Bhatt S, Halks-Miller M, Kurtzman K, Sehnert AJ, et al. Fetal sex chromosome testing by maternal plasma DNA sequencing: clinical laboratory experience and biology. Obstet Gynecol. 2015 Feb;125(2):375–82.

 

Wo liegen die Grenzen des NIPT/Bluttest in der Erkennung von Chromosomenstörungen?

Jede Untersuchungsmethode hat ihre Grenzen. Die Aussagekraft des Testes bezieht sich nur auf die getesteten Chromosomenstörungen. Bei einer Testung bezüglich Trisomien 21,13 und 18 können (sehr seltene) Fehlverteilungen anderer Chromosomen oder aller Chromosomen (Polyploidie) nicht erkannt werden. Es können keine strukturellen Veränderungen an den Chromosomen festgestellt werden. In diesen Fällen fehlt ein Stück eines Chromosoms oder es ist ein Chromosomenstück überzählig oder wurde falsch in das Chromosom eingebaut. Auch sogenannte „Mosaike“ können einer Detektion entgehen. Bei einem Mosaik tragen Zellen eines Gewebes oder des gesamten Organismus des Embryos eine unterschiedliche genetische Information.

Mit der zusätzlichen Testoption eines genomweiten Screenings bezüglich Deletionen/Duplikationen und Fehlverteilungen der Autosomen besteht die Möglichkeit, auch größere strukturelle Veränderungen (Deletionen oder Duplikationen der Autosomen ab 7 Mb) zu erkennen. Auch  - meist im Mosaik vorliegende  - seltene Fehlverteilungen anderer Autosomen (außer der Chromosomen 21, 13 und 18) können erkannt werden. Der Test hat diesbezüglich aber – verglichen mit den Trisomien 13,18 und 21 -  geringere Erkennungsraten. Mosaike können unerkannt bleiben, kleinere strukturelle Veränderungen (< 7 Mb), die ebenfalls klinisch relevant sein können -  werden nicht erkannt. Auch eine Fehlverteilung aller Chromosomen (Polyploidie) wird nicht erkannt.

Manchmal kann es trotz sorgfältigster Durchführung des NIPT zu keinem oder einem unklaren Testergebnis kommen. Es kann dann notwendig sein, den Test zu wiederholen. Es ist wichtig für Sie zu wissen, dass dies nichts über die Gesundheit Ihres Kindes aussagen muss. In der Regel liegen technische Probleme zugrunde z.B. aufgrund der DNA Qualität. In manchen Fällen werden wir dann eine neue Blutprobe von Ihnen benötigen um den Test auszuwerten. Dabei entstehen für Sie keine Zusatzkosten.

Welche Erkrankungen kann der NIPT/Bluttest grundsätzlich nicht erkennen?

Die allermeisten Kinder, die geboren werden, sind glücklicherweise völlig gesund. Durch den NIPT – Nicht-invasive Pränataltest (Bluttest) werden die o. g. häufigen Fehlverteilungen der Chromosomen getestet. Es gibt aber natürlich viele weitere – auch genetisch bedingte Erkrankungen - die zu einer Entwicklungsstörung des ungeborenen Kindes führen können.

Jedes werdende Elternpaar hat ein Risiko für irgendeine Auffälligkeit, Erkrankung oder Behinderung bei einem gemeinsamen Kind, die weder vorhersehbar noch verhütbar ist. Dieses sogenannte Basisrisiko beträgt 2-4 % angegeben und betrifft auch Familien in denen keine Erkrankungen bekannt sind.

Wenn in Ihrer Familie eine kindliche Entwicklungsstörung bekannt ist, gehäufte Fehlgeburten aufgetreten oder Kinder früh verstorben sind, empfehlen wir Ihnen ein Gespräch mit einer Fachärztin/einem Facharzt/ für Humangenetik, um abzuklären, ob aufgrund der individuellen Risikosituation besondere Untersuchungen zu empfehlen sind.

Auch wenn der NIPT – Nicht-invasive Pränataltest (Bluttest) unauffällig ist, sollten immer alle Vorsorgeuntersuchungen in der Schwangerschaft in Anspruch genommen werden. Diese stellen sicher, dass sich das Kind gut entwickelt. Insbesondere die Ultraschalluntersuchungen in der Schwangerschaft sind wichtig. Mit ihnen können viele Erkrankungen oder Entwicklungsstörungen erkannt werden, die trotz eines unauffälligen Ergebnisses im NIPT (Bluttest) vorliegen können.

Was bedeutet ein unauffälliges Testergebnis für mich?

Ein unauffälliges Testergebnis gibt Ihnen die Gewissheit, dass ein Vorliegen einer Chromosomenstörung, auf die getestet wurde, sehr unwahrscheinlich ist. Ein unauffälliges Testergebnis bedeutet nicht, dass Sie auf andere Vorsorgeuntersuchungen, insbesondere eine gründliche Ultraschalluntersuchung verzichten sollten.

Ist Ihr Ergebnis im NIPT Nicht-invasive Pränataltest (Bluttest) unauffällig, das Ergebnis der Ultraschalluntersuchung oder anderer Screeningparameter jedoch auffällig, wird Ihre Ärztin/Ihr Arzt mit Ihnen über Möglichkeiten einer diagnostischen Punktion (Plazentabiopsie oder Fruchtwasserpunktion) sprechen.

Was passiert, wenn das Ergebnis im NIPT Nicht-invasiven Pränataltest (Bluttest) auffällig ist?

Ein auffälliges Testergebnis bedeutet nicht immer, dass tatsächlich eine Chromosomenstörung mit Relevanz für die Gesundheit des ungeborenen Kindes vorliegt. Dafür gibt es unterschiedliche technisch-analytische und biologische Gründe.

Bei einem auffälligen Testergebnis muss immer eine diagnostische Punktion erfolgen, um sicherzugehen, dass eine Chromosomenstörung wirklich vorliegt und Relevanz für das ungeborene Kind hat.

Ihre Ärztin/Ihr Arzt wird das weitere Vorgehen mit Ihnen besprechen, da die Entscheidung für das geeignete diagnostische Vorgehen von vielen individuellen Faktoren abhängig ist.

 

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