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Das Nipt-Verfahren

Das angewandte Testverfahren (VeriSeq NIPT, Illumina) basiert auf einem Whole-Genome Next Generation Sequencing (NGS) nach Isolierung und Quantifizierung von zellfreier DNA (cffDNA) aus mütterlichem Plasma. Das Testverfahren inklusive der verwendeten bioinformatischen Analysesoftware ist CE-gekennzeichnet und ermöglicht aktuell (je nach gewählter Testoption) die Ermittlung eines erhöhten Risikos für eine fetale Trisomie 21, 18 und 13 sowie für gonosomale Aneuploidien: Monosomie X (Turner-Syndrom), XXX (Triple X), XXY (Klinefelter Syndrom und XYY (Jacobs Syndrom) sowie den Nachweis Y-chromosomaler Sequenzen (chromosomale Geschlechtsbestimmung).

In medizinisch begründeten Einzelfällen kann nach ärztlicher Rücksprache eine erweiterte Dateninterpretation im Hinblick auf Aneuploidien anderer Chromosomen oder struktureller Chromosomenstörungen erfolgen.

Daten zur Leistungsbewertung des NIPT-Verfahrens

Der NIPT Nicht-invasive Pränataltest (Bluttest) kann mit einer hohen Wahrscheinlichkeit die Trisomien 21, 13 und 18 erkennen, für Fehlverteilungen der Geschlechtschromosomen erzielt der Test geringere, aber gleichwohl hohe Erkennungsraten. Eine Leistungsbewertung des im MGZ angewandte NIPT-Verfahrens (CE-zertifiziertes VeriSeq NIPT, Illumina) ergab in einer klinischen Studie mit 2.243 Proben (Einlings- und Zwillingsschwangerschaften) eine sehr hohe Testgüte:

Die Testgüte-Kriterien der Sensitivität und Spezifität geben die Wahrscheinlichkeit an, dass eine Schwangerschaft, in der tatsächlich eine bestimmte Chromosomenstörung vorliegt, auch ein positives Testergebnis erhält (richtig positiv) bzw. die Wahrscheinlichkeit, dass eine Schwangerschaft, in der eine bestimmte Chromosomenstörung nicht vorliegt, auch ein negatives Testergebnis erhält (richtig negativ). Für die autosomalen Trisomien 21, 18 und 13 konnte in der Testkohorte eine Sensitivität und Spezifität von jeweils >99,9% ermittelt werden.

Eine Leistungsbewertung für die zusätzliche Option eines genomweiten Screenings bezüglich autosomaler Deletionen/Duplikationen ab 7 Mb und seltener autosomaler Aneuploidien erfolgte an 2.307 Proben (darunter 36 Proben mit bekannten Mosaiken). Für den Nachweis von Deletionen/Duplikationen wurde eine Sensitivität von 74,1% und Spezifität von 99,80% ermittelt;  für seltene autosomale Aneuploidien lag die ermittelte Sensitivität bei 96,4%, die Spezifität bei 99,80%.

Grundsätzlich gilt, dass eine Leistungsbewertung eines NIPT im Hinblick auf gonosomale Aneuploidien (Fehlverteilungen der Geschlechtschromosomen) im Rahmen einer klinischen Studie schwieriger ist. Da die meisten Fehlverteilungen der Geschlechtschromosomen nicht zu klinisch erkennbaren fetalen oder neonatalen Auffälligkeiten führen, können falsch-negative Testergebnisse unerkannt bleiben. Umgekehrt sind – auch aufgrund biologischer Besonderheiten wie maternaler Mosaikzellinien – falsch-positive Testergebnise möglicherweise häufiger (Bianchi DW, et al. Fetal sex chromosome testing by maternal plasma DNA sequencing: clinical laboratory experience and biology. Obstet Gynecol. 2015;125:375-82). Fetale Fehlverteilungen der Geschlechtschromosomen, die in einer zytogenetischen Untersuchung bestätigt worden waren, wurden in der klinischen Studie durch den Test in den meisten Fällen erkannt und ergaben Konkordanzraten von 90,5% für X0 (19 von 21 bestätigten Fällen wurden richtig erkannt), 100% für XXX (17 von 17 bestätigten Fällen wurden richtig erkannt), 100% für XXY (23 von 23 bestätigten Fällen wurden richtig erkannt) und 91,7% für XYY (11 von 12 bestätigten Fällen wurden richtig erkannt).

Der positive Vorhersagewert (PPV) eines Test ist ein statistischer Wert, der die Wahrscheinlichkeit angibt, dass eine getestete Chromosomenstörung bei einem auffälligen Testergebnis tatsächlich vorliegt.  Dieser Wert ist – anders als die Testparameter Sensitivität und Spezifität - von der Hintergrundwahrscheinlichkeit für die getestete Chromosomenstörung und somit von der Prävalenz (Häufigkeit) in der getesteten Population abhängig. Je seltener eine getestete Chromosomenveränderung ist, desto geringer ist demnach der PPV bei einem positiven Testergebnis. Der PPV ist für die Trisomie 21 zwischen 33% (bei Prävalenz von 0,05%) und 95% (bei Prävalenz von 2%), für die Trisomie 18 zwischen 23% (bei Prävalenz von 0,03%) und 83% (bei Prävalenz von 0,5%) und für die Trisomie 13 zwischen 9% (bei Prävalenz von 0,01) und 67% (bei Prävalenz von 0,2%) anzugeben. PPV-Werte für ein genomweites Screening bezüglich Aneuploidien und Deletionen/Duplikationen (ab 7 Mb) werden - zusammengefasst für alle chromosomalen Auffälligkeiten - als sehr niedrig angegeben, wenn die Prävalenz  der Chromosomenauffälligkeit als niedrig angenommen wird. Für eine theoretische Prävalenz von nur 0,01 % (1:10.000) wird ein PPV-Wert von unter 2% angegeben. Wird die Prävalenz höher angenommen, steigt der PPV bis auf einen Wert über 70% (angenommene Prävalenz von 2%). Da eine niedrige Prävalenz für Aneuploidien und Deletionen/Duplikationen einer hohen Prävelenz von unauffälligen Patientinnen gegenübersteht (d.h. Patientinnen ohne eine Aneuploidie und ohne Deletionen / Duplikationen) resultiert dies in einem hohen negativen Vorhersagewert (NPV) des NIPT für diese Aberrationen. Somit spiegelt ein negatives NIPT-Ergebnis mit hoher Wahrscheinlichkeit die tatsächliche Abwesenheit dieser Aberrationen wider. 

Auffällige Testergebnisse müssen daher immer durch eine diagnostische Untersuchung/Punktion bestätigt werden. Die Testergebnisse dürfen nicht als alleinige Grundlage für die Diagnose oder Entscheidungen hinsichtlich einer Fortsetzung oder eines Abbruchs der Schwangerschaft verwendet werden.

Das am MGZ - Medizinisch Genetischen Zentrum unter fachärztlicher Aufsicht angewandte NIPT-Verfahren (VeriSeq NIPT, Illumina) ist CE-zertifiziert. Dies bedeutet, dass das Testverfahren von einer unabhängigen Prüfstelle, die in staatlichem Auftrag handelt, zugelassen wurde.

Dennoch ist ein NIPT Nicht-invasiver Pränataltest (Bluttest) in der Schwangerschaft generell keine diagnostische Untersuchung, sondern er dient dazu, Aussagen zur Wahrscheinlichkeit der getesteten genetisch bedingten Abweichung des Fetus zu treffen. Ein unauffälliger Befund bedeutet somit in der Praxis nicht, dass die getestete fetale Auffälligkeit vollständig und mit 100%iger Sicherheit ausgeschlossen ist. Umgekehrt muss ein auffälliger Befund immer durch andere, meist invasive Verfahren überprüft werden.

 

Technologiewechsel am MGZ Labor:

Vom PraenaTest® (Eurofins LifeCodexx GmbH) zum CE-zertifizierten VeriSeq NIPT (Illumina)

Seit Einführung des PraenaTest® (LifeCodexx AG, jetzt Eurofins LifeCodexx GmbH) wurden am Laborstandort in München unter dort fachärztlicher Verantwortung im Rahmen von praena bayern über 5000 Analysen durchgeführt, die uns von der Leistungsfähigkeit des NGS-basierten NIPT-Verfahrens überzeugt haben. Gleichzeitig ist uns in dieser Zeit noch mehr bewusst geworden, welche Verantwortung wir als Ärzte für diese medizinisch, gesellschaftspolitisch und nicht zuletzt ethisch relevante Leistung tragen.

Um als FachärztInnen für Humangenetik in der Patientenbetreuung und als Ihr ärztlicher Partner auf dem Gebiet der genetischen Pränataldiagnostik für zukünftige Entwicklungen der NIPT gerüstet zu sein, haben wir uns im Oktober 2019 für einen Technologiewechsel im Bereich der nicht-invasiven pränatalen Untersuchung und für eine Verwendung des CE-zertifizierten VeriSeq NIPT der Firma Illumina entschieden.

Das angewandte Testverfahren beim NIPT – Nicht-invasiven Pränataltest (VeriSeq NIPT, Illumina) basiert auf einem Whole-Genome Next Generation Sequencing (NGS) nach Isolierung und Quantifizierung von zellfreier DNA (cffDNA) aus mütterlichem Plasma. Die Daten zur Leistungsbewertung des Tests und die international breite Anwendung haben uns von der hohen Qualität und Zuverlässigkeit des Tests für die klinische Routine zum aktuellen Stand überzeugt. Darüber hinaus ist zu erwarten, dass es die Technologie des Testverfahrens in Zukunft erlauben wird, über die bisherigen Testvarianten hinausgehende fetale genetische Auffälligkeiten mit medizinischer Relevanz zu erkennen. Diesen Prozess möchten wir als FachärztInnen für Humangenetik begleiten, um sich daraus ergebende Konsequenzen in der pränatalen  Diagnostik in ärztlicher Verantwortung und in einem interdisziplinären Austausch verantwortlich gestalten zu können.

FAQs

Das Wichtigste in Kürze zum neuen NIPT am MGZ (VeriSeq NIPT V2, Illumina):

  • Der Test wird weiterhin unter fachärztlicher Verantwortung in München durchgeführt.
  • Weiterhin sind 3 Testoptionen auswählbar:

    - Trisomie 21,

    - Trisomien 21,13,18,

    - Trisomien 21,13,18 und gonosomale Aneuploidien.

Neu ist die zusätzliche Testoption eines genomweiten Screenings bezüglich Deletionen/Duplikationen (ab 7 Mb) sowie Aneuploidien aller Autosomen.

  • Der Test ist weiterhin auch unter Heparintherapie, nach Eizellspende (auch falls nicht kommuniziert) und bei Zwillingsschwangerschaften (ohne gonosomale Aneuploidien) möglich.
  • Das neue Testverfahren basiert weiterhin auf einem Whole-Genome Next Generation Sequencing (NGS) auf einer Illumina-Plattform.
  • Der Anteil an cffDNA wird bestimmt, aber im Ergebnisbericht nicht mehr explizit ausgewiesen. Hintergrund dafür ist, dass der cffDNA-Gehalt jetzt nur einer von mehreren Qualitätsparametern ist und der Test unter bestimmten Voraussetzungen (weiteren erfüllten Qualitätsparametern wie Anzahl, Art und Qualität der ermittelten Sequenzen) auch für einen cffDNA unter 4% validiert ist. Sollte der Test primär aufgrund eines sehr niedrigen Anteils an cffDNA in der individuellen Probe nicht durchführbar sein, teilen wir Ihnen dies mit.
  • Auf dem Ergebnisbericht wird angegeben, ob ein hohes oder niedriges Risiko ermittelt wurde, da diese Art der Ergebnisdarstellung den fachlichen Empfehlungen folgt (Deans CZ et al Prenatal Diagnosis 2017, 37, 699–704).
  • Sie erhalten immer eine zusätzliche Befundkopie, in der das fetale Geschlecht nicht aufgeführt ist. Diese können Sie an die Patientin auch vor der Schwangerschaftswoche 12+0 p.c. bzw. 14+0 p.m. übermitteln. Wenn die Patientin keine Geschlechtsmitteilung wünscht, erhalten Sie nur eine Befundkopie (ohne Geschlechtsangabe).
  • Auf Anfrage ist eine gemeinsame Liquidation Ihrer ärztlichen Leistungen zusammen mit den Kosten für den NIPT über die Verrechnungsfirma Arcor möglich. Bitte sprechen Sie uns an, falls Sie dies in Anspruch nehme möchten.